【粤开医药行业深度】双抗深度报告（二）：双抗作用机制梳理-20210420-粤开证券-15页_1mb

粤开证券双特异性抗体深度报告总结

核心内容概述

本报告为粤开证券医药行业深度研究系列的第二篇，重点分析双特异性抗体（bsAb）的作用机制及在肿瘤治疗中的应用前景。报告指出，双抗药物通过同时结合两个抗原，可增强治疗效果，同时降低脱靶毒性。双抗药物开发复杂，技术壁垒高，但已逐渐成为抗体药物研发的重要方向。

主要观点

• 双抗定义与优势：双特异性抗体具有两个抗原结合位点，能够同时与靶细胞和功能细胞（如T细胞）结合，增强对肿瘤细胞的杀伤能力。相比单抗，双抗具有更高的特异性，但开发难度和成本也更高。
• 作用机制分类：双抗的作用机制主要包括三种类型：聚集/定位免疫细胞、免疫细胞激活、阻断信号通路。前两种机制与免疫系统密切相关。
• 聚集/定位免疫细胞：通过结合T细胞的TCR和肿瘤细胞的靶抗原，引导T细胞杀伤肿瘤细胞。CD3是当前双抗开发中较为常见的靶点，但存在细胞因子风暴风险。
• 免疫细胞激活：双抗可通过“双去刹车”或“去闸加油”机制激活免疫细胞。前者通过同时阻断PD-1和CTLA-4，保留联合疗法疗效并提升安全性；后者通过解除PD-1/PD-L1抑制并激活4-1BB，增强免疫反应。
• 阻断信号通路：双抗可通过结合两个靶点，阻断肿瘤中的两条信号通路，从而更有效地抑制肿瘤生长。例如，靶向HER2、VEGF或炎症因子等，具有不同的治疗策略。

关键信息

1. 双抗作用机制

• 聚集/定位免疫细胞：通过结合T细胞上的TCR和肿瘤细胞上的靶点，将T细胞引导至肿瘤部位，实现定向杀伤。
• 免疫细胞激活：
  • 双去刹车机制：如AK104，通过同时阻断PD-1和CTLA-4，增强T细胞活性，降低TRAE发生率。
  • 去闸加油机制：如GEN-1046和ES101，通过解除PD-L1抑制并激活4-1BB，实现免疫激活。
• 阻断信号通路：如KN026（靶向HER2）、IBI302（靶向VEGF和补体）等，通过阻断肿瘤信号通路实现治疗效果。

2. 代表性双抗药物

• Blincyto：全球首个获批的CD19×CD3双抗，用于治疗ALL，具有较高的治疗效果。
• AFM13：CD16A×CD30双抗，用于治疗霍奇金淋巴瘤等，具有良好的安全性和疗效。
• AK104：PD-1×CTLA-4双抗，具有较好的临床数据，副作用较传统联合疗法低。
• GEN-1046：PD-L1×4-1BB双抗，具有良好的临床表现，但需注意肝毒性风险。
• ES101：PD-L1×4-1BB双抗，通过PD-L1结合依赖性方式激活T细胞，降低脱靶毒性。
• KN026：HER2双抗，结合HER2的两个非重叠表位，具有更强的信号阻断能力。
• IBI302：VEGF×补体双抗，可抑制血管生成并减轻炎症反应，用于治疗AMD。

3. 肿瘤类型与免疫反应

• 热肿瘤与冷肿瘤：热肿瘤具有大量TIL，易于被免疫检查点抑制剂和双抗作用；冷肿瘤缺乏TIL，对双抗的聚集/定位机制反应有限。
• 其他肿瘤类型：如Altered-excluded和Altered-immunosuppressed肿瘤，具有不同的免疫反应特征，需针对性开发治疗方案。

4. 技术平台与开发趋势

• BiTE平台：安进采用的无Fc区双抗平台，降低了细胞因子风暴风险。
• 双抗开发主流方向：以CD3为一端，结合其他靶点（如CD19、CD30等），是当前双抗研发的主流策略。
• 研发挑战：双抗药物开发存在较高的技术壁垒和研发风险，需关注同质化竞争及临床数据表现。

5. 风险提示

• 研发不及预期：双抗药物开发周期长，成功率低，存在临床试验失败的风险。
• 同质化风险：市场上双抗药物竞争激烈，可能出现产品同质化问题。

投资建议与评级

• 股票投资评级：基于12个月内股价相对于沪深300指数的涨幅，分为买入、增持、持有、减持四个等级。
• 行业投资评级：基于行业指数相对于沪深300指数的涨幅，分为增持、中性、减持三个等级。

分析师信息

• 陈梦洁：粤开证券策略分析师，执业编号S0300520100001，联系方式：电话010-64814022，邮箱chenmengjie@ykzq.com。

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