【粤开医药深度】双抗深度报告（一）：双抗概念、分类及技术平台梳理_19页_1mb

报告摘要

本报告由粤开证券分析师陈梦洁撰写，主要围绕双特异性抗体（bispecific antibody, bsAb）的概念、分类、技术平台及其在医药生物领域的应用展开。报告分析了双抗在肿瘤治疗中的优势与挑战，并介绍了国内外多个双抗技术平台，包括其原理、优缺点及代表性药物。

双抗的优势：
- 能够同时结合两种不同的抗原，增强对肿瘤细胞的杀伤力；
- 可阻断两种信号通路，提升治疗效果；
- 相对单抗联合疗法，具有更低的不良事件发生率；
- 有望解决耐药问题，实现更精准的靶向治疗。
双抗的挑战：
- 开发复杂性高，技术壁垒大；
- 存在链错配和半衰期短等问题，影响产业化效率和治疗效果；
- 不同技术平台需针对特定问题进行优化。

双特异性抗体是拥有两个抗原结合位点的新型抗体药物，能够同时结合靶细胞和功能细胞（如T细胞），实现免疫细胞的重定向，从而增强对肿瘤细胞的杀伤作用。其开发依赖于重组DNA或细胞融合技术。

双抗根据是否含有Fc片段分为两类：

有Fc区的IgG样双抗：
- 优点：半衰期长、稳定性高、具有ADCC、CDC、ADCP效应；
- 缺点：渗透性差、生产复杂、存在轻重链错配问题；
- 代表平台：KiH、CrossMab、DVD-Ig、FIT-Ig、HCAb、HBICE等。
无Fc区的非IgG样双抗：
- 优点：分子量小、组织穿透力强、免疫原性低；
- 缺点：半衰期短、易被降解；
- 代表平台：BiTE、DART、TandAbs、Nanobody等。

KiH平台：
- 由基因泰克开发，通过重链的氨基酸突变（Knob-in-Hole）实现异源二聚体的形成；
- 产品正确装配率可提高至90%以上，适合大规模生产；
- 存在轻链错配问题，需引入共同轻链解决。
CrossMab平台：
- 由罗氏开发，通过交换重链和轻链结构域，防止链错配；
- 采用三种交换方式：CH1-CL、VH-VL、Fab互换；
- 有效提升双抗的纯度与稳定性。
YBODY平台：
- 由友芝友开发，结合scFv结构形成异源二聚体；
- 适用于多种靶点，如CD3和肿瘤相关抗原。
DVD-Ig平台：
- 雅培开发，通过将两个抗体的VL和VH结构域连接到IgG抗体的N端，形成四价分子；
- 适合小分子量靶点，但对大分子量靶点存在空间位阻问题。
FIT-Ig平台：
- 岸迈生物开发，无需氨基酸突变或非抗体序列，结构更简单；
- 具有良好的靶点适应性，适用于大小分子量靶点。
HCAb和HBICE平台：
- 和铂医药开发，不含轻链，减少链错配；
- HBICE平台可实现多特异性抗体，重定向免疫细胞至肿瘤微环境。

BiTE平台：
- 由安进开发，通过串联scFv实现T细胞与肿瘤细胞的结合；
- 分子量小（55-60kDa），但半衰期短（约2小时）；
- HLEBiTE平台通过Fc融合延长半衰期至数天甚至数周。
DART平台：
- MacroGenics开发，通过双scFv结构实现双靶点结合；
- 分子量约56kDa，半衰期较短，但具有更好的稳定性和生物学特性；
- 增加Fc结构可延长半衰期。
TandAbs平台：
- Affimed开发，由四条scFv组成，分子量约110kDa；
- 半衰期可达23小时，可招募效应细胞攻击肿瘤。
Nanobody平台：
- 基于羊驼抗体，仅含VHH结构域，分子量12-15kDa；
- 穿透力强，可穿透血脑屏障，且不易聚集；
- 通过白蛋白融合技术，可将半衰期延长至3周以上。

类型	平台名称	优点	缺点
有Fc区的IgG样双抗	KiH、CrossMab、DVD-Ig、FIT-Ig、HCAb、HBICE	半衰期长、稳定性高、具有效应功能	渗透性差、生产复杂、存在链错配
无Fc区的非IgG样双抗	BiTE、DART、TandAbs、Nanobody	分子量小、组织穿透力强、免疫原性低	半衰期短、易被降解、需延长技术