肿瘤领域药物开发早期热门靶点研究报告（AACR+2023-2024）-56页_4mb

肿瘤药物研发热门靶点分析与总结

肿瘤药物研发中，合成致死策略是近年来的热点方向。合成致死指双基因同时突变时特异性导致细胞死亡，而单基因突变不影响细胞存活。利用肿瘤细胞特有的基因缺陷，开发能选择性杀死肿瘤的靶向药物成为研发主流。

一、合成致死靶点简介
合成致死领域重点靶点包括USP1、PARP7、WRN、PARG、POLQ等。这些靶点或参与DNA损伤修复，或调控细胞凋亡等相关通路。

• PARP抑制剂是首个基于合成致死的抗癌药物，已获批多个适应症。研究显示，PARP抑制剂耐药可能源于复制叉稳定机制，而USP1抑制剂能恢复这种耐药性。
• WRN解旋酶参与DNA修复和端粒维持，其靶向药物研发聚焦于错配修复缺陷（MSI-H）肿瘤。

二、关键靶点研究进展

1. USP1 针对BRCA突变细胞的辅助治疗尤为显著，USP1在DNA复制中起关键作用，其抑制剂与PARP抑制剂联用显示出显著协同效应。

2. PARP7 属于单亚基PARP，参与先天免疫应答和炎症调控，高度表达于肿瘤细胞，可能通过抑制I型干扰素通路间接干扰免疫识别进程。

3. PARG是催化多聚ADP-核糖（PAR）水解的酶，其抑制剂在多种肿瘤中显示出良好的治疗效果，特别是与DNA复制压力相关的肿瘤类型尤为敏感。

4. POLQ（DNA聚合酶θ）与BRCA缺陷型HR修复通路密切。其抑制剂与PARP抑制剂联合使用显示出合成致死效应，对HR缺陷或c-NHEJ修复途径异常的肿瘤有明显疗效。

三、EED与表观调控研究

• EED是PRC2关键组成部分，参与组蛋白甲基化修饰，其靶向药物开发集中于抑制肿瘤增殖和血管生成的药物，如**BR1733（EED抑制剂）**目前已进入临床研究。

四、免疫调控靶点开发
如ENPP1，通过抑制STING通路调控肿瘤免疫反应，部分研发药物表现出诱导抗肿瘤免疫反应的作用机制。

五、凋亡、应激与信号通路靶点

• PERK （内质网应激途径关键蛋白）在调节肿瘤细胞氧化应激状态和凋亡进程中发挥作用，其抑制剂有潜力研发用于实体瘤与血液系统肿瘤。
• Mcl-1参与抑制凋亡进程，其选择性抑制剂在晚期血液系统恶性肿瘤中显示出有效性与安全性，为该领域治疗提供新策略。

六、免疫与代谢相关靶点

• SOS1作为KRAS激活的关键蛋白，针对KRAS突变实体瘤表现出良好药效，多处于临床早期阶段。

总之，癌症治疗正从传统的化疗药物向高选择性靶向药物转轨，合成致死策略与表观调控、免疫应答、细胞凋亡等多种机制结合，为肿瘤患者带来了希望。以上重点靶点的研究进展不仅帮助梳理了当前研发集中方向，也为后续深入开发提供了有力的支持。