2025_AACR_十大热门靶点推荐和解读_52页_9mb

2025年AACR大会聚焦癌症治疗靶点研发，推荐了CDH17、Ly6E、STEAP1、LRRC15、KAT6A/B、CLDN6、ADAR1、Chk1、CEACAM5及CDK9等十大靶点。各靶点分别从结构特性、疾病关联及药物进展等维度展开分析：

CDH17作为钙粘蛋白家族成员，其结构包含7个重复序列和18-20个胞内结构域，仅在肝细胞癌等消化道肿瘤中高表达。多企业布局ADC药物研发，如宜联生物的YL217（基于TMALIN平台）通过特异性结合并与溶酶体可切割接头联动，已获FDA IND批准即将启动I期临床试验。Tavotek的TAVO307采用TavoSelect™技术，DAR为4，显示临床前抗肿瘤活性。SOTIO的SOT109整合Synaffix偶联平台及RenMab抗体，具有同类最佳潜力。这些药物均显示出良好的药代动力学和安全性，且在低剂量下表现出高效抗肿瘤效果。

Ly6E在多种实体瘤（如TNBC、NSCLC、HNSCC）中高表达，而正常组织表达极少，被视为重要ADC靶点。Zymeworks开发的ZW327采用TOPO1iADC技术平台，装载新型拓扑异构酶1抑制剂，DAR为8，临床前数据显示其对Ly6E阴性细胞具有旁观者杀伤效应。罗氏的RG7841因疗效不佳终止开发，但该靶点仍具潜力。

STEAP1在前列腺癌、膀胱癌等中过表达，且参与肿瘤与基质细胞通讯。Amgen的AMG509、艾伯维的ABBV-969等ADC药物处于临床阶段，Adcentrx的ADRX-0405具备高DAR（4）及良好安全性，已进入1a/b期临床试验。

LRRC15主要表达于肿瘤相关成纤维细胞，其结构包含15个亮氨酸重复序列。SOTIO的SOT106基于ConjuAll™平台，采用β-葡萄糖醛酸酶可切割接头，显示强效抗肿瘤活性。ThirdArcBio的ARC101为CLDN6xCD3双特异性抗体，具有高特异性，拟于2025年启动1期临床试验。

KAT6A/B属于MYST家族组蛋白乙酰转移酶，通过调控基因表达促进肿瘤进展。辉瑞的PF-07248144作为进展最快的KAT6抑制剂，联合氟维司群可显著延长晚期乳腺癌PFS至10.7个月。Olema的OP-3136为口服小分子抑制剂，已获得FDA IND批准，计划开展1期临床试验。

CLDN6作为紧密连接蛋白，在多种肿瘤（如卵巢癌、NSCLC）中异常高表达，且与化疗耐药相关。ADCTherapeutics的ADCT-242通过exatecan载荷展现显著抗瘤活性，可与PARP抑制剂协同增效；ThirdArcBio的ARC101为双特异性抗体，具有高选择性；Avammune的AVA-ADR-001通过直接结合ADAR1的Zα结构域，显示与抗PD1联合疗法的协同效应。

ADAR1在调控RNA编辑和免疫应答中具有关键作用。其靶向抑制剂ZYS-1已展示抗肿瘤潜力，而Avammune的AVA-ADR-001通过降低dsRNA传感器活性增强免疫治疗效果，专利布局主要集中在亚洲和欧美地区。

Chk1作为DNA损伤反应核心蛋白，抑制剂研发火热。PharmaEngine的PEP07为口服脑穿透性抑制剂，临床前数据显示其在AML及实体瘤中具有优异活性；Sumitomo的SMP-3124通过脂质体封装改善药代动力学，临床前模型中实现40%以上肿瘤消退。

CEACAM5在结直肠癌、胰腺癌等中高表达。赛诺菲的SAR408701进入III期临床，默克的M9140ADC（搭载exatecan）在mCRC患者中表现良好。MK-4464作为新型双特异性NK细胞接合剂，通过激活NKG2D和CD16A受体增强抗肿瘤能力。

CDK9作为转录调控关键激酶，其抑制剂OBP-004（OncoBone）对骨转移性TNBC具有显著疗效，YX0798和YX0597等新型抑制剂/降解剂在淋巴瘤治疗中表现突出。相关专利申请显示，该靶点研发集中于小分子抑制剂及蛋白降解剂，尚未有药物获批上市。