胰岛素类产品生物类似药药学研究与评价技术指导原则-20页_462kb

胰岛素类产品生物类似药药学研究与评价技术指导原则总结

核心内容

本指导原则旨在规范胰岛素类产品生物类似药的研发与生产过程，明确其技术要求，确保产品质量、安全性和有效性与参照药一致。胰岛素类产品包括人胰岛素、其序列突变体及脂肪酸修饰物等，具有结构明确、作用机制清晰等特点，是糖尿病治疗的重要药物。

适用范围

本指导原则适用于采用重组技术表达、制备的七种胰岛素类产品的生物类似药，包括：

• 人胰岛素
• 甘精胰岛素
• 门冬胰岛素
• 赖脯胰岛素
• 谷赖胰岛素
• 地特胰岛素
• 德谷胰岛素

其复方制剂及经其他改构设计或化学修饰的胰岛素类产品可酌情参考本指导原则。

一般原则

1. 遵循指导原则：胰岛素类产品生物类似药的研发应参照《生物类似药研发与评价技术指导原则（试行）》进行。
2. 质量源于设计：应基于“质量源于设计”的理念，对生产工艺和产品质量进行全面研究。
3. 全生命周期质量管理：应建立全生命周期质量管理体系，确保产品安全、有效、质量可控。
4. 杂质控制：应重视对杂质的控制，尤其是遗传毒性杂质和元素杂质。

生产用原材料

1. 菌株/细胞株

• 应符合ICH Q5B、Q5D及《中国药典》要求。
• 明确描述工程菌株/细胞株的构建过程，包括目的基因、表达载体、宿主菌/细胞来源。
• 避免使用携带β-内酰胺类抗生素抗性基因的质粒。
• 单克隆筛选应在获得最终工程菌株前完成，确保各级种子库均一性。
• 种子库检定应涵盖生物学、生化和分子遗传特性。
• 传代稳定性研究应在无筛选压力下进行，确保批间一致性。

2. 小分子修饰物

• 重点关注其对产品安全性、有效性和质量可控性的潜在影响。
• 评估降解产物、异构体、遗传毒性杂质、有机溶剂和元素杂质等。
• 优先选择商业化规模和工艺生产样品。
• 若自行生产，应参考ICH Q11，建立内控标准。
• 结构确证应采用多种分析测试方法，如X射线单晶衍射、核磁共振等。
• 质量标准应合理拟定控制项目、方法和限度。
• 对于潜在遗传毒性的杂质，应按照ICH M7进行风险评估和控制。

3. 其他生产用原材料

• 特别关注动物源性组分的生物安全风险。
• 避免使用动物来源的蛋白酶，如使用，应开展重组蛋白酶替代研究。
• 自行生产重组蛋白酶需提供完整的生产工艺、质量控制和稳定性研究资料。
• 若存在多个供应商，应开展可比性研究，优选优用。

生产工艺

1. 生产工艺开发

   • 临床试验阶段发酵体积应不低于1000L，上市注册阶段不低于5000L。
   • 尽量避免使用抗生素，如使用，应选择安全性风险低的种类，并严格控制残留。
   • 制剂处方及辅料应开展处方筛选研究，确保质量一致性。
   • 多剂量产品应关注抑菌剂种类和含量，尽可能降低使用量。

2. 关键工艺参数和过程控制

   • 重点关注原料药结晶、制剂生产物料加入顺序、pH调节等对关键质量属性的影响。
   • 应拟订合理的中间控制项目及限度。
   • 对临床试验期间的工艺变更需开展充分的可比性研究。

3. 生产工艺验证

   • 上游培养、下游纯化和制剂工艺应尽量匹配，确保工艺稳健性和批间一致性。
   • 原料药混批应开展充分验证，明确混批原则。
   • 双时相预混胰岛素建议先将原料药混合、溶解，再按等相点添加硫酸鱼精蛋白。

质量研究与质量标准

1. 质量研究

   • 应采用多批次代表性样品，研究结构特征、理化性质和生物学活性。
   • 重点关注有关物质和杂质的残留水平。
   • 对原料药、有关物质和杂质的结构、理化性质和生物学活性进行全面表征。

2. 质量标准

   • 原料药和制剂质量标准应不少于/不低于参照药的标准。
   • 应包括性状、鉴别、微生物限度、细菌内毒素、宿主蛋白残留、外源性DNA残留、溶剂残留、含量测定等。
   • 小分子修饰胰岛素类产品应控制修饰物和未修饰胰岛素的质量。
   • 效价单位换算应基于充分的质量比对和量效关系研究，不得简单类比推算。

3. 质量相似性研究

   • 应采用至少三批代表性制剂与多批次参照药进行头对头质量属性比对。
   • 如需对参照药进行前处理，应说明处理步骤和影响。
   • 表达体系不一致时，应重点关注杂质谱的潜在差异。

稳定性研究

• 应参照ICH Q5C和《生物制品稳定性研究技术指导原则（试行）》开展。
• 原料药和制剂应开展加速、长期及影响因素研究。
• 临床试验阶段应完成至少3个月加速和3个月长期稳定性研究。
• 上市注册阶段应全面开展影响因素、加速稳定性及长期稳定性研究，长期研究时间应达到拟定有效期。
• 应开展模拟使用条件下的稳定性研究，如高温、高湿、低温等。
• 多剂量产品应进行抑菌效力检查，以确保无菌保证能力。

储存容器和密闭系统

• 应开展相容性、密闭性及安全性评估。
• 与原料药和制剂直接接触的包材应完成可提取物和浸出物研究。
• 使用硅油进行硅化处理的预填充制剂应关注硅油来源及质量。
• 多剂量胰岛素产品应关注多次给药装置的安全性、适应性、稳定性、功能性、保护性和便利性。
• 建议特别关注笔式注射器与笔芯的适配性研究。

名词解释