> **来源：[研报客](https://pc.yanbaoke.cn)** # 间充质干细胞产品药学研究与评价技术指导原则（征求意见稿）总结 ## 核心内容概述 本指导原则旨在规范和指导间充质干细胞（MSC）产品的药学研究与评价，确保其安全性、有效性及质量可控性。适用于异体MSC产品，也可作为自体MSC产品的参考。内容涵盖生产用物料、生产工艺、质量研究与标准、稳定性研究、变更研究等方面，强调全生命周期质量管理及科学风险评估。 --- ## 主要观点 - **MSC产品的复杂性**：由于其起始原材料多样、生产工艺动态、质量属性波动，质量控制难度较大，需建立科学、系统的质量控制策略。 - **药学研究贯穿全过程**：从研发、临床试验到上市申请，药学研究应与研发阶段相适应，强调QbD（质量源于设计）理念的应用。 - **多维度质量控制**：包括微生物学安全性、生物学活性、杂质残留、功能标签、稳定性等，需结合先进技术和方法进行深入研究。 - **变更管理重要性**：全生命周期中可能涉及供者、细胞库、生产场地、工艺等变更，需进行分类分级研究，确保质量可比性。 - **鼓励技术创新**：建议采用新技术、新方法（如单细胞测序、在线检测等）提升产品质量一致性与可控性。 --- ## 关键信息 ### 一、生产用物料 #### 1. 起始原材料 - **组织来源**：常见包括脐带、骨髓、血液、囊胚等，建议优先选择风险低、控制良好的组织。 - **供者筛查**：需参考相关指导原则，明确供者健康状况、病史、种族、地域等信息，制定可溯源的筛查程序。 - **病原微生物检测**：建议根据组织类型和供者背景，完善检测项目，控制外源病毒风险，如EB病毒、HCMV、HIV、HBV、HCV等。 - **运输与接收**：应确保冷链运输条件，明确组织入厂标准，包括无菌、无支原体、低内毒素等。 #### 2. 其他原辅料 - **外源病毒风险**：需进行充分评估，避免使用人源/动物源性血清，若必须使用，应参照9 CFR要求进行病毒检测与控制。 - **抗生素使用**：非必要不使用，不得使用β-内酰胺类抗生素，若使用应符合《中国药典》要求，并提供残留水平、检测方法等信息。 - **辅料选择**：建议选择风险低、质量控制体系完善的辅料，优化用量，确保科学合理性。 --- ### 二、生产工艺 - **流程与控制**：包括组织处理、种子制备、细胞培养、基因修饰、细胞收获、制剂配制等关键步骤。 - **批次定义**：同一批次应来源于单一供者同一时期采集的组织，避免多供者来源对质量的影响。 - **工艺控制策略**：涵盖工艺设计、参数控制、过程控制及验证控制，建议采用QbD理念。 - **关键工艺参数**：包括时间、温度、酶解条件、pH、细胞密度等，需系统辨识其与质量属性的关联。 - **工艺验证内容**：包括全流程连续代表性批次验证、杂质去除能力验证、无菌模拟验证、均一性验证、运输验证等。 --- ### 三、质量研究和质量标准 - **一般检查**：包括外观、pH、渗透压、细胞直径、异物检测等。 - **细胞鉴别**：需采用多方法（如形态、表型、DNA指纹图谱、HLA型别等）进行身份确认。 - **细胞活性**：需关注活率、活细胞数、克隆形成率、端粒酶活性等指标，成品货架期活率建议≥85%。 - **纯度与功能标签**：建议结合单细胞测序、多组学分析等技术，探索与功能活性相关的“功能标签”，如免疫调节因子分泌、分化潜能等。 - **杂质残留控制**：需评估重组胰酶、微载体、PSC残留等，制定合理控制标准。 - **安全性检测**：包括无菌、支原体、内毒素、体外成瘤性、非预期分化等。 --- ### 四、稳定性研究 - **研究方法**：参考《人源干细胞产品药学研究与评价技术指导原则（试行）》开展长期、加速、影响因素及临床使用稳定性研究。 - **研究重点**：需关注细胞活率、有效剂量、安全性指标，确保试验条件能代表临床实际应用情况。 --- ### 五、变更研究与评价 - **变更类型**：包括关键原材料、生产场地、生产工艺、细胞库等。 - **变更管理原则**：建议前瞻性、统筹性管理变更，避免重大变更影响产品质量。 - **可比性研究**：需提供变更前后充分的数据，结合体内研究情况判断是否为新产品。 - **细胞库变更**：如临床期间已充分验证，则上市后基于相同标准的新细胞库可视为微小变更。 --- ## 结构与实施建议 - **质量管理体系**：建议建立标准化操作规程，确保采集、运输、生产、检测等环节符合GMP要求。 - **新技术应用**：鼓励使用流式细胞术、单细胞测序、全基因组测序等技术手段提升研究深度与质量控制水平。 - **风险控制策略**：需结合物料控制、工艺控制、细胞库检定等，系统评估外源病毒、PSC残留、遗传变异等风险。 - **数据完整性**：建议对细胞计数仪、流式细胞仪等设备配置审计追踪功能，确保数据可追溯。 --- ## 参考文献 1. 国家药品监督管理局. 《细胞治疗产品研究与评价技术指导原则（试行）》 2. 国家药品监督管理局. 《人源干细胞产品药学研究与评价技术指导原则（试行）》 3. 国家药品监督管理局. 《免疫细胞治疗产品药学研究与评价技术指导原则（试行）》 4. 国家药品监督管理局. 《体外基因修饰系统药学研究与评价技术指导原则（试行）》 5. 国家药品监督管理局. 《细胞治疗药品药学变更研究与评价技术指导原则（试行）》 6. 国家药典委员会. 《中华人民共和国药典》（2025版） --- ## 名词解释 - **间充质干细胞（MSC）**：指可能源自多种人体组织、体外成纤维细胞样贴壁生长、具有特定细胞表面特征和生物学功能的细胞群体。 - **功能标签**：指通过体外或体内实验确定的、能够反映产品预期治疗作用的功能性指标或特征集合，如免疫调节因子分泌、分化潜能等。