2024-02-01-CDE-临床试验期间生物制品药学研究和变更技术指导原则培训资料_18页_1mb

生物制品临床试验期间药学研究与变更指导原则总结

核心内容

本指导原则旨在规范生物制品在临床试验期间的药学研究与变更管理，以确保临床试验用样品的安全性和有效性，加快药物研发进程，并为药品上市提供充分的药学数据支持。指导原则结合了国内外相关法规及ICH指导原则，与CTD格式相衔接，适用于在中国境内获得临床试验许可的生物制品，包括预防用和治疗用生物制品，以及可借鉴的基因治疗、细胞治疗类产品。

主要观点

• 渐进性与阶段性：临床试验期间的药学研究具有渐进性和阶段性特征，需根据研发进展和临床数据逐步完善。
• 风险与科学评估：药学变更需基于风险和科学进行评估，强调可比性研究的重要性，特别是在临床试验后期，对变更的全面性和系统性要求更高。
• 沟通交流：有效的沟通有助于控制变更风险，申办者应在变更前与监管方充分沟通，明确变更理由、风险评估及研究计划。
• 变更分类管理：根据变更对安全性的影响程度进行分类管理，重大变更需按上市后变更要求进行系统研究，必要时还需开展非临床或临床桥接研究。
• 药学研究与变更的关联性：原液和制剂的药学研究不可分割，两者变更需同步考虑，确保临床试验样品的整体质量。

关键信息

适用范围

• 适用于在中国境内获得临床试验许可的生物制品。
• 包括预防用、治疗用生物制品。
• 可借鉴用于基因治疗、细胞治疗类产品。

临床试验阶段划分

• IND申请阶段：研发初期，基于先验知识和经验进行药学研究与变更。
• I、II、III期临床试验阶段：逐步积累数据，完善药学研究，确证性临床试验前应完成主要变更。
• NDA申请阶段：药学研究应支持上市申请，确保数据完整性。
• 批准上市后：变更管理按照上市后变更要求执行。

药学变更类型与管理

• 原液变更：

  • 新的主细胞库/主种子批
  • 关键原材料的实质性变更
  • 生产场地的实质性改变
  • 发酵工艺、纯化工艺、杂质清除工艺等影响安全性的变更
  • 质量标准的重大变更（增加安全性标准除外）
  • 贮存条件的改变
  • 新的药学信息（如新杂质、TSE风险增加）的引入

• 制剂变更：

  • 处方或剂型的改变（如水针改粉针、西林瓶改为预充式注射液）
  • 生产场地的实质性改变（次级包装除外）
  • 辅料变更（特别是影响安全性的辅料）
  • 纯化工艺、病毒灭活/去除能力相关变更
  • 质量标准的重大变更
  • 包装容器的性质改变
  • 贮存条件的改变

一般原则

• 基本考量：变更需以不增加受试者安全性风险为前提，早期阶段侧重安全性，后期阶段兼顾有效性。
• 风险评估与可比性研究：根据变更阶段和产品类型，开展不同程度的可比性研究，确保质量可控。
• 沟通交流：申办者需提供详尽的研究数据和变更理由，与监管方进行有效沟通，以确保变更的合理性和安全性。

药学研究阶段性要求

阶段	研究重点	变更管理要求
IND申请阶段	基于研发经验，建立安全相关参数和可接受限度	变更可基于先验知识，需关注安全性
I、II期临床试验阶段	逐步完善药学研究，关注安全性和有效性	变更需评估对安全性的影响，必要时开展可比性研究
III期临床试验阶段	基于充分数据支持，推进商业化工艺	变更应完成验证，确保质量可比性
NDA申请阶段	确保药学研究数据完整，支持上市申请	变更需全面评估，确保符合上市要求

重点说明

• 变更主体责任：申办者是临床试验期间药学变更的主体责任人。
• 可比性研究：需结合变更风险和影响程度开展，关键临床试验完成后发生的变更按上市后变更管理。
• 特殊产品考量：如某些预防性疫苗，因其物质基础复杂、纯化困难，药学研究和变更需与基因工程重组蛋白类产品有所区别，但基本理念一致。

结构框架

1. 前言
2. 一般原则
   • 基本考量
   • 药学变更风险评估和可比性研究
   • 沟通交流
3. 药学研究阶段性要求
4. 药学变更管理和影响安全性的重大变更示例
5. 参考文献
6. 名词解释
7. 缩写词列表

总结

本指导原则为生物制品临床试验期间的药学研究和变更管理提供了系统性的框架，强调基于风险、科学和沟通的变更策略，以确保药物在临床试验阶段的安全性和有效性。指导原则适用于各类生物制品，并与CTD格式相衔接，为药品注册和上市提供了重要依据。