20260519-国家药品监督管理局-间充质干细胞产品药学研究与评价技术指导原则（征求意见稿）_22页_502kb

间充质干细胞产品药学研究与评价技术指导原则（征求意见稿）总结

核心内容概述

本指导原则旨在为间充质干细胞（MSC）产品的药学研究与评价提供科学、规范的技术要求，适用于异体MSC产品在注册上市申请阶段的质量研究与控制。该原则强调对MSC产品全过程进行系统化、可追溯和风险可控的研究，以确保其安全性、有效性与质量一致性。

适用范围

• 适用于异体MSC产品，包括从人体组织分离、体外培养扩增、诱导分化、基因修饰等过程获得的产品。
• 可参考适用于自体MSC产品，但需结合其特殊性（如免疫相容性、污染控制等）进行适当调整。
• 同时适用于MSC来源的细胞外囊泡、PSC分化获得的神经细胞、胰岛细胞、心肌细胞、类器官及组织工程产品等的细胞部分。

一般原则

• MSC产品的药学研究与评价应符合《中国药典》和GMP要求。
• 全过程应贯穿药物研发，与研发阶段相适应。
• 强调风险控制与质量可比性，建议避免在医疗机构进行“再处理”。
• 鼓励新技术、新方法、新设备的应用，以提升质量一致性与可控性。
• 建议将先验经验与知识管理体系结合，加强质量研究与控制的系统性。

药学研究与评价技术要求

1. 生产用物料

1.1 起始原材料

• 组织来源：建议优先选择风险低、控制良好的组织，如脐带、骨髓等。
• 供者筛查：需制定可溯源的筛查程序，涵盖健康状况、病史、地域来源等信息。
• 病原微生物检测：建议根据组织类型和供者背景完善检测项目，明确控制标准。
• 检测间隔：根据病原体特性与检测方法，合理设定检测间隔，如血源筛查建议不低于90天。
• 运输与接收：需开展运输稳定性研究，确保冷链运输条件下组织新鲜度与活性。
• 入厂标准：组织/细胞入厂应至少满足无菌、无支原体、低内毒素等基本质量要求。

1.2 其他原辅料

• 原辅料包括药用与非药用级别、化学小分子、生物大分子、核酸、活病毒等。
• 培养基中使用人源或动物源性材料（如胎牛血清）需进行病毒风险评估，建议尽量避免使用。
• 若必须使用，应参照9 CFR要求进行牛源病毒检测与控制，并设定残留标准。
• 抗生素使用应谨慎，非必要不使用，不得使用β-内酰胺类抗生素。
• 建议开发无抗生素工艺，优化辅料选择与用量，确保其科学性与合理性。

2. 生产工艺

• MSC产品通常经历组织分离、体外培养、诱导分化、基因修饰、灌装、冻存等步骤。
• 建议采用QbD理念进行工艺开发，明确QTPP，研究与验证关键工艺参数。
• 工艺控制策略包括设计、参数、过程及验证控制，需逐步完善。
• 关键步骤如组织处理、种子制备、细胞收获等需进行系统控制，关注细胞形态、活率、表型、无菌、内毒素等指标。
• 鼓励在线检测技术与细胞库下游阶段表面标记物研究。

3. 细胞库研究与检定

• 细胞库应视为关键中间体，需按照《中国药典》要求进行建立、研究与检定。
• 微生物学安全性：
  • 检查细菌、真菌、分枝杆菌、支原体等。
  • 采用药典方法进行检测，优先使用高灵敏度PCR方法。
  • 对于外源病毒，建议使用动物体内接种法与种属特异性检测法，若采用高通量测序，需符合ICH Q5A（R2）和《中国药典》要求。
• 工艺相关杂质：
  • 残留病毒、质粒载体、微载体等需进行检测与控制。
  • 若使用复制缺陷型病毒载体，需进行可复制病毒检测。
  • 整合型载体需检测拷贝数（VCN），建议VCN ≤ 5 copies/cell，99%置信区间 < 10 copies/cell。
• 生物学安全性：
  • 建议采用WGS、WES、单细胞测序、表观遗传分析等技术评估基因组稳定性。
  • 需关注致瘤性风险，结合主细胞库数据与非临床研究进行综合评估。

质量研究与质量标准

• 一般检查：包括外观、颜色、pH、渗透压、异物、细胞直径等。
• 细胞鉴别：需采用多种方法进行细胞身份鉴定，如形态、表型、DNA指纹、HLA型别等。
• 细胞活性：关键质量属性，需通过活率、活细胞数、浓度、克隆形成率等指标进行评估。
• 纯度：建议以功能活性细胞群比例为核心指标，结合单细胞测序、多组学分析等技术进行研究。
• 生物学活性：需开发与作用机制相关的活性检测方法，如免疫调节因子表达、炎症因子调控、促进组织修复能力等。
• 杂质残留：需评估重组胰酶、微载体、有害细胞等残留，结合PDE、ISF等进行风险评估。
• 安全性：需进行无菌、支原体、内毒素、体外成瘤性、非预期分化等检测与控制。

稳定性研究

• 应参考《人源干细胞产品药学研究与评价技术指导原则（试行）》开展稳定性研究。
• 稳定性研究应涵盖长期、加速、影响因素和临床使用条件。
• 重点关注细胞活率、有效剂量及安全性指标，确保试验条件能代表实际临床使用情况。

变更研究与评价考虑

• 建议遵循“统筹性规划、前瞻性计划”管理全生命周期变更。
• 关键原材料变更：
  • 若变更影响产品作用机制或物质基础，建议按新产品申报。
  • 否则需提供充分的可比性研究数据，结合体内研究判定变更性质。
• 生产场地和生产工艺变更：
  • 需进行递进式研究，重点关注功能标签、效价、纯度、安全性等指标。
  • 若可比性研究不足，可考虑补充非临床或临床桥接研究。
• 细胞库变更：
  • 建议前瞻性管理，临床期间充分验证的细胞库变更可视为微小变更。

参考文献

• [1]《细胞治疗产品研究与评价技术指导原则（试行）》
• [2]《人源干细胞产品药学研究与评价技术指导原则（试行）》
• [3]《免疫细胞治疗产品药学研究与评价技术指导原则（试行）》
• [4]《体外基因修饰系统药学研究与评价技术指导原则（试行）》
• [5]《细胞治疗药品药学变更研究与评价技术指导原则（试行）》
• [6]《中华人民共和国药典》（2025版）

名词解释

• 间充质干细胞（MSC）：指一类可能源自多种人体组织、体外呈成纤维细胞样贴壁生长、具有特定表面标志物和生物学功能的细胞群体。
• 功能标签：指能够直接反映产品预期治疗作用、可定量测量的功能性指标集合，如免疫调节因子分泌水平、分化潜能评分等。