医药生物行业：【粤开医药百页深度】双抗潮涌，波澜壮阔-20210606-粤开证券-90页_6mb

粤开证券双特异性抗体研究报告总结

核心内容

双特异性抗体（bsAb）是一种新型的第二代抗体药物，具有两个抗原结合位点，能够同时与肿瘤细胞和免疫细胞（如T细胞、NK细胞）结合，从而增强对肿瘤的杀伤效果。与单抗相比，双抗具有更高的特异性、更强的杀伤力和更低的脱靶毒性，但其开发难度和技术壁垒更高，对技术平台和靶点选择有更高的要求。

主要观点

1. 双抗优势：双抗在肿瘤治疗中表现出更强的疗效和更优的临床适应症，同时能显著降低不良事件的发生率。
2. 双抗分类：根据是否含有Fc片段，双抗可分为IgG样双抗和非IgG样双抗，两者在半衰期、免疫原性、组织渗透性和临床应用等方面各有优劣。
3. 技术平台：全球制药巨头和国内企业已开发多种双抗技术平台，如KiH、CrossMab、YBODY、FIT-Ig、DART、BiTE、TandAbs、Nanobody等，以解决双抗开发中的链错配和半衰期问题。
4. 作用机制：双抗的作用机制包括聚集/定位免疫细胞、免疫细胞激活、信号通路阻断等，其中CD3作为常见靶点，用于引导T细胞攻击肿瘤细胞。
5. 全球上市药物：目前全球共有四款双抗药物获批上市，包括卡妥索单抗、倍林妥莫双抗、艾美赛珠单抗和Rybrevant。
6. 国内研发进展：国内多个企业如康方生物、康宁杰瑞、信达生物、百济神州等已布局双抗药物研发，部分产品处于临床Ⅲ期。

关键信息

• 双抗机制：双抗通过结合不同抗原，可激活免疫细胞或阻断肿瘤信号通路，从而实现对肿瘤的精准治疗。
• 临床进展：康方生物的AK104和康宁杰瑞的KN046处于临床Ⅲ期，信达生物和百济神州的双抗产品管线数量较多。
• 技术平台：KiH、CrossMab等技术平台用于解决链错配问题，BiTE、TandAbs、Nanobody等用于提升半衰期。
• 风险提示：双抗面临疗效、不良事件和商业化不及预期的风险，尤其是细胞因子风暴和免疫相关不良事件（irAE）。

双特异性抗体分类

技术平台分析

有Fc片段的IgG样双抗平台

• KiH平台：通过基因工程改造重链，形成异源二聚体，解决链错配问题，产品正确装配率可达90%以上。
• CrossMab平台：通过交换重链和轻链结构，避免错配，提高纯化效率。
• YBODY平台：在“Knob-in-hole”基础上，引入scFv形成异源二聚体，提升靶向性和治疗效果。
• DVD-ig平台：连接两个抗体的VH和VL结构域，形成四价分子，但存在空间位阻问题。
• FIT-lg平台：无需氨基酸突变，提升通用性，适用于大分子和小分子靶点。
• HCAb平台：不含轻链，提升稳定性，适用于多种肿瘤治疗。
• CRIB平台：基于Fc的异二聚体平台，有效解决链错配问题，提升药物成药性。
• Tetrabody平台：康方生物自主研发，克服高分子量带来的表达和纯化难题，用于PD-1/CTLA-4双抗药物开发。

无Fc片段的非IgG样双抗平台

• BiTE平台：通过scFv连接，引导T细胞攻击肿瘤细胞，但半衰期短，需频繁给药。
• DART平台：通过结构优化提升稳定性和细胞毒性，但制备工艺复杂。
• TandAbs平台：通过提升分子量延长半衰期，适用于多种适应症。
• Nanobody平台：结构简单，分子量小，可穿透血脑屏障，但半衰期短，需与白蛋白结合延长。

作用机制

1. 聚集/定位免疫细胞：双抗可将T细胞引导至肿瘤细胞附近，增强杀伤效果。
2. 免疫细胞激活：双抗通过“双去刹车”或“去闸加油”机制，激活免疫细胞，提高疗效。
3. 信号通路阻断：双抗可同时阻断两条不同的信号通路，抑制肿瘤发展。

全球上市双抗药物一览

国内双抗研发进展

• 康方生物：AK104（PD-1/CTLA-4双抗）和AK112（PD-1/VEGF双抗）处于临床Ⅲ期。
• 康宁杰瑞：KN046（CD3×CD19双抗）和KN026（HER2双抗）处于临床Ⅲ期。
• 信达生物：IBI-302（抗VEGF和补体双靶点）处于临床Ⅱ期。
• 百济神州：拥有Blincyto在中国的权益，处于临床Ⅱ期。
• 其他企业：包括友芝友、恒瑞医药、君实生物、岸迈生物等均在双抗研发领域有所布局。

风险提示

• 疗效不及预期：双抗在不同患者群体中可能表现出不同的疗效。
• 不良事件：包括细胞因子风暴、免疫相关不良事件（irAE）等，需关注安全性。
• 商业化风险：双抗研发成本高，产业化进程可能受多种因素影响。

图表目录

• 图表1：双抗的作用机理
• 图表2：单抗与双抗区别
• 图表3：有Fc区的IgG样双抗和无Fc区的非IgG样双抗对比
• 图表4：FcRn再循环机制
• 图表5：具有Fc区域的IgG样双抗
• 图表6：无Fc区域的非IgG样双抗
• 图表7：双特异性抗体结构
• 图表8：重链、轻链存在错配现象
• 图表9：有Fc片段的IgG样双抗技术平台
• 图表10：KiH示意图
• 图表11：KiH与CrossMab技术
• 图表12：YBODY作用机制
• 图表13：DVD-ig双抗分子示意图
• 图表14：FIT-ig双抗分子示意图
• 图表15：HBICE分子结构
• 图表16：CRIB技术平台原理
• 图表17：AK104结构
• 图表18：无Fc片段的非IgG样双抗技术平台
• 图表19：Blincyto作用机制
• 图表20：BiTE双抗分子示意图
• 图表21：BiTE与HLE BiTE结构示意图
• 图表22：DART双抗分子示意图
• 图表23：TandAbs双抗分子
• 图表24：TandAbs双抗作用机理示意图
• 图表25：Nanobody分子示意图
• 图表26：Nanobody与白蛋白结合示意图
• 图表27：T细胞的活化通路
• 图表28：“热”肿瘤与“冷”肿瘤
• 图表29：MHC-I与TCR路径
• 图表30：双抗聚集/定位T细胞作用机理
• 图表31：Blincyto作用机制
• 图表32：NK细胞ADCC作用
• 图表33：AFM13临床进展
• 图表34：AFM13作用机制
• 图表35：免疫检查点和免疫检查点抑制剂作用机理
• 图表36：免疫检查点药物
• 图表37：纳武利尤单抗/伊匹单抗联合用药不良反应事件
• 图表38：AK104不良反应事件
• 图表39：AK104针对PD-1和CTLA-4的作用机制
• 图表40：GEN-1046作用机理
• 图表41：ES101双抗结构
• 图表42：受体酪氨酸激酶（RTK）亚族
• 图表43：KN026结构
• 图表44：VEGF在血管生成不同阶段持续表达
• 图表45：已上市双特异性抗体
• 图表46：国内相同靶点的双抗药物布局
• 图表47：卡妥索单抗结构
• 图表48：卡妥索单抗作用机制
• 图表49：2009-2013年卡妥索单抗销售额
• 图表50：Removab宣布撤市
• 图表51：卡妥索单抗临床试验登记
• 图表52：博纳吐单抗结构
• 图表53：BiTE分子示意图
• 图表54：2014-2020年Blincyto全球销售额
• 图表55：血友病替代治疗的种类
• 图表56：Hemlibra结构
• 图表57：Hemlibra全球销售额
• 图表58：HAVEN2试验结果
• 图表59：EGFR突变类型
• 图表60：HGF/Met通路
• 图表61：Rybrandt结构
• 图表62：国内企业双抗药物布局
• 图表63：康方生物临床阶段管线
• 图表64：AK104结构
• 图表65：PD-1和CTLA-4联合疗法批准适应症
• 图表66：AK104作用机制
• 图表67：AK104适应症
• 图表68：AK104与其他治疗方案宫颈癌适应症疗效对比
• 图表69：AK104与其他治疗方案G/GEJ适应症疗效对比
• 图表70：AK112临床开发计划
• 图表71：AK112与阿特珠单抗+贝伐珠单抗安全性对比
• 图表72：康宁杰瑞研发管线
• 图表73：CRIB技术平台原理
• 图表74：KN046临床进展
• 图表75：KN046作用机制
• 图表76：KN046-201疗效数据
• 图表77：KN046-201不良事件率
• 图表78：KN046-201PFS数据
• 图表79：KN046-201OS数据
• 图表80：KN046与AK104临床数据对比
• 图表81：KN026临床进展
• 图表82：KN026结构
• 图表83：KN026作用机制
• 图表84：KN026-201不良事件率
• 图表85：KN026-201不良事件分类
• 图表86：KN026-201患者画像
• 图表87：KN026-201疗效数据
• 图表88：KN046+KN026临床进展

结论

双特异性抗体作为新一代抗体药物，具有显著的治疗优势，但其开发复杂性较高。全球制药巨头和国内企业均在积极布局双抗技术平台和研发管线，以应对临床和产业化挑战。随着技术平台的不断优化和临床数据的积累，双抗有望成为肿瘤治疗的重要手段，但需关注疗效、安全性和商业化风险。