深度报告-20210606-粤开证券-_粤开医药百页深度_双抗潮涌_波澜壮阔_90页_9mb

报告摘要

粤开证券双特异性抗体深度报告总结

核心内容

双特异性抗体（BsAb）是一种新型第二代抗体药物，能够同时结合两种不同的抗原，具有增强靶向性和降低脱靶毒性等优势。该技术在肿瘤治疗中展现出广阔的应用前景，同时在其他疾病如血友病、非小细胞肺癌等也有一定应用潜力。

主要观点

双抗优势：
- 双抗药物可同时结合两个靶点，增强对肿瘤细胞的杀伤力。
- 与单抗相比，双抗具有更强的特异性，可降低脱靶毒性。
- 双抗具有较高的治疗效率，可能将使用剂量降至原来的1/2000，显著降低治疗成本。
双抗分类：
- 有Fc区的IgG样双抗：具有较长的半衰期，可发挥ADCC、CDC、ADCP等效应，但存在渗透性差、生产工艺复杂、免疫原性高等问题。
- 无Fc区的非IgG样双抗：结构简单，组织穿透能力强，但半衰期较短，需频繁给药，且缺乏Fc介导的效应功能。
双抗平台：
- 有Fc区的双抗平台包括KiH、CrossMab、DVD-ig、Orthogonal Fab IgG、YBODY、FIT-Ig、CRIB、Tetrabody等。
- 无Fc区的双抗平台包括BiTE、DART、TandAbs、Nanobody等。
作用机制：
- 聚集/定位免疫细胞：通过结合T细胞和肿瘤细胞，引导免疫细胞攻击肿瘤。
- 免疫细胞激活：通过“双去刹车”和“去阀加油”机制，激活T细胞或NK细胞，增强免疫反应。
- 信号通路阻断：通过同时结合两个靶点，阻断肿瘤细胞的多个信号通路，从而抑制其生长和转移。
全球上市双抗药物：
- 卡妥索单抗（Removab）：靶向CD3和EpCAM，用于恶性腹水。
- 倍林妥莫双抗（Blincyto）：靶向CD3和CD19，用于治疗T细胞淋巴瘤。
- 艾美赛珠单抗（Hemlibra）：靶向FIX和FX，用于A型血友病。
- Rybrevant：靶向EGFR和c-Met，用于治疗EGFR Exon20 Ins NSCLC。
国内双抗研发进展：
- 康方生物和康宁杰瑞临床进展较快，其中AK104和KN046均处于Ⅲ期临床。
- 信达生物、百济神州、恒瑞医药、君实生物、友芝友生物、岸迈生物等均有6款以上双抗药物在研。
风险提示：
- 疗效不及预期
- 不良事件发生风险
- 商业化不及预期

关键信息

双抗机制：双抗通过同时结合两种抗原，增强对肿瘤的杀伤力，提升治疗效果。
技术平台：不同平台针对双抗的不同问题，如链错配和半衰期问题，以提高药物的稳定性和疗效。
临床进展：部分双抗药物已进入Ⅲ期临床，显示出良好的疗效和较低的不良事件发生率。
市场潜力：双抗药物的使用剂量显著低于单抗，具有较大的市场空间和商业潜力。
安全性：部分双抗药物通过减少Fc区域的免疫原性，降低了细胞因子风暴等不良事件的风险。

结构清晰总结

一、双特异性抗体的概念

双特异性抗体（BsAb）拥有两个抗原结合位点，可同时结合肿瘤细胞和免疫细胞，增强对肿瘤细胞的杀伤。
相比单抗，双抗具有更强的靶向性，可降低脱靶毒性，但开发复杂性和技术壁垒更高。
CD3靶点是双抗开发的主流方向，目前超过一半的在研双抗选择CD3作为靶点之一。

二、双特异性抗体的分类

有Fc区的IgG样双抗：具有较长的半衰期和Fc介导的效应功能，但组织渗透性差、生产成本高、免疫原性较强。
无Fc区的非IgG样双抗：结构简单、组织穿透力强，但半衰期较短，需频繁给药。

三、双特异性抗体平台

有Fc区的IgG样双抗平台：
- KiH平台：解决重链错配问题，提高正确装配率。
- CrossMab平台：通过交换重链和轻链结构，减少错配。
- YBODY平台：引入scFv，形成异源二聚体。
- DVD-ig平台：连接两个抗体的VH和VL结构域。
- FIT-ig平台：通过连接两个Fab，提升通用性和靶点适应性。
- CRIB平台：基于Fc的异二聚体平台，可有效解决CMC问题。
- Tetrabody平台：康方生物自主研发，可解决双抗结构异质性问题。
无Fc区的非IgG样双抗平台：
- BiTE平台：通过串联scFv，引导T细胞攻击肿瘤细胞。
- DART平台：通过增加Fc结构，提升半衰期。
- TandAbs平台：通过连接多个scFv，提升分子量和半衰期。
- Nanobody平台：通过白蛋白融合，延长半衰期。