双特异性抗体：一抗多用的左右互搏术_23页_2mb

双特异性抗体技术总结

核心内容

双特异性抗体（BsAb）是一种能够同时结合两种不同抗原的抗体，具有“一抗多用”的潜力。其技术平台主要分为全长型和片段型两类，分别具有不同的结构、疗效、安全性及CMC（化学、生产和控制）特点。

主要观点

• 全长型双抗：结构类似IgG，具有较长的半衰期，但分子量较大，对实体瘤渗透性差，且在CMC过程中存在错配和纯化难题。代表技术包括BiTE、DART、TandAbs等，已有多个产品进入临床或上市。
• 片段型双抗：体积较小，渗透性强，适合实体瘤治疗，但半衰期短，需频繁给药，存在聚合和稳定性问题。通过技术改良（如加入FC结构、结合白蛋白等），其半衰期已显著延长。

关键信息

技术平台对比

全长型技术平台发展

• BiTE平台：通过将FC结构掺入，延长半衰期至44-167小时。
• DART平台：结合IgG的FC区，延长半衰期至106小时。
• Bi-nanobody平台：加入与人血白蛋白结合的功能区，半衰期延长至2-3周。

片段型技术平台改进

• HLE-BiTE：半衰期延长至44-167小时。
• DART-FC：半衰期延长至106小时。
• Bi-nanobody：半衰期延长至2-3周。

双抗领域研发热度

• 87.6%的双抗管线集中在肿瘤领域，包括桥接免疫细胞和肿瘤细胞、靶向两个肿瘤靶点、靶向同一靶点不同表位。
• 非肿瘤领域仅占12.4%，但具有较大的开发潜力。

双抗领域四大靶点组合

1. 桥接免疫细胞和肿瘤细胞（IO-10）：最常见的设计方式，如Blincyto（CD3xCD19）。
2. 靶向两个肿瘤靶点：尚处于早期研究，协同效应待验证。
3. 靶向同一靶点不同表位：集中在HER2，有机会成为二线疗法。
4. 靶向同一靶点不同表位（非肿瘤）：如IL-17A×IL-17F×HSA三价纳米抗体。

已上市产品

• Blincyto（Blinatumomab）：首个获批的双抗，用于复发难治性前体B细胞急性淋巴细胞白血病。
• Hemlibra（Emicizumab）：首个获批的非肿瘤双抗，用于血友病治疗。
• Cablivi（Lumasiran）：靶向vWF的纳米抗体，用于治疗aTTP。

三抗、多抗发展

• 三抗和多抗技术不断涌现，多数基于双抗技术构建。
• Merus Triclonic、Compass Therapeutics STITCHMABS、Ablynx/赛诺菲纳米抗体等平台正在探索更复杂的多特异性抗体设计。

中国本土企业进展

• 中国企业在CD3xCD19、PD-L1x4-1BB等靶点组合上发展迅速。
• 中国与全球在双抗领域保持同步，部分企业已进入临床阶段。

资本投入情况

• 双抗领域吸引超过400亿的私募和公募投资资金。
• 资本主要集中在行业领先公司，如Roche、Amgen、Zymeworks、Xencor等。

发展趋势

• 双抗技术平台逐步成熟，未来靶点组合机制将成为竞争核心。
• 桥接免疫细胞和肿瘤细胞类产品可能与细胞疗法、ADC形成竞争。
• 三抗、多抗产品在双抗基础上不断发展，提供更复杂的治疗策略。

总结

双特异性抗体技术在肿瘤治疗中展现出巨大潜力，尤其在桥接免疫细胞与肿瘤细胞、靶向两个肿瘤靶点等方面。随着技术的不断优化，如半衰期延长、CMC难题解决，双抗产品将逐步从临床前走向上市。同时，非肿瘤领域的双抗开发也逐步展开，展现出更多可能性。中国企业在该领域发展迅速，已有多款产品进入临床，未来有望在全球竞争中占据一席之地。