实体瘤TCE疗法专题报告一_技术路径百花齐放_国内企业创新平台布局丰富_54页_4mb

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核心内容概述

本报告聚焦T细胞衔接器（TCE）疗法在实体瘤中的应用进展与挑战，分析其技术路径、设计优化及国内外企业布局。TCE疗法已在血液瘤中展现出显著的临床价值和商业化潜力，但其在实体瘤中的应用仍面临诸多挑战，包括肿瘤外毒性、T细胞浸润不足及抑制性肿瘤微环境（TME）。为克服这些挑战，企业正通过多种工程化设计，如非全长双抗、2+1格式、TCR疗法、前药设计、共刺激靶点及选择性T细胞激活靶点等，提升TCE在实体瘤中的适用性与安全性。

主要观点与关键信息

一、TCE疗法在实体瘤中的挑战

1. 肿瘤外毒性：TCE分子可能对健康组织中的TAA靶点产生毒性，需通过靶点选择、结构设计或递送系统降低风险。
2. T细胞浸润不足：实体瘤微环境中T细胞浸润较少，需通过预处理、破坏ECM或靶向CAFs等策略增强T细胞浸润。
3. 抑制性TME：TME中存在免疫抑制性细胞和因子，如TGF-β、IL-10、IDO和精氨酸酶，需通过清除抑制细胞、阻断抑制因子或添加共刺激信号增强T细胞活性。

二、技术路径与设计优化

1. 非全长双抗：

   • Amgen的DLL3/CD3双抗塔拉妥单抗：已获FDA批准用于小细胞肺癌（SCLC），表现出显著的抗肿瘤活性和良好的安全性，上市后销售额快速增长。
   • MSD的Gocatamig：基于TriTAC平台，具备良好的肿瘤穿透性，与ADC或PD-L1联用有望提升疗效。

2. “2+1”格式设计：

   • Xencor的XmAb平台：通过调节CD3亲和力，平衡有效性与安全性，如XmAb819在ccRCC中展现良好临床数据。
   • 泽璟制药的ZG006：采用“2+1”格式设计，布局CD28共刺激位点，有望提升疗效。

3. TCR疗法：

   • Immunocore的ImmTAC平台：可靶向胞内蛋白，扩展TAA靶点选择范围，如KIMMTRAK已获批用于葡萄膜黑色素瘤，Brenetafusp正在推进皮肤黑色素瘤的III期临床。

4. 前药设计：

   • Janux的JANX007：采用遮蔽肽技术降低肿瘤外毒性，已布局mCRPC和多种实体瘤，有望挑战EGFR、Trop2等广泛表达靶点。

5. 共刺激靶点：

   • CD28、4-1BB、CD2等：通过提供共刺激信号，提升TCE分子的肿瘤响应，如Regeneron的CD28双抗与PD-1联用策略，以及复宏汉霖的HLX3902等。

6. 选择性T细胞激活靶点：

   • 阿斯利康与Lava Therapeutics的TCE：选择性激活CD8+T细胞或Vγ9Vδ2T细胞，降低CRS风险。

三、国内公司TCE管线布局

国内企业已在TCE领域形成平台化研发能力，布局多样化的技术路径与靶点选择，包括：

• 泽璟制药：ZG006采用“2+1”格式与双DLL3设计，ZGGS34布局CD28共刺激位点。
• 维立志博：LBL-033具备差异化安全性优势，创新性布局TCE ADC。
• 恒瑞医药：DLL3 TCE广泛探索联用前景，布局TCR疗法。
• 百利天恒：GNC多抗平台布局多项实体瘤TCE疗法。
• 和铂医药：HBICE®平台具备差异化优势，HBM7022与AZ合作实现海外授权。
• 复宏汉霖：布局CD28共刺激三抗TCE平台，HLX3902有望成为全球首个进入临床的STEAP1 TCE三抗。
• 德琪医药：采用位阻遮蔽设计与CD3εγ/CD3εδ结合设计，控制CRS风险。

风险提示

• 行业政策变动超预期
• 市场竞争加剧
• 研发进展不及预期

催化剂事件汇总

• 塔拉妥单抗获FDA完全批准
• Gocatamig与ADC或PD-L1联用临床试验进展
• 其他TCE分子在实体瘤中展现良好临床数据

图表说明

• 图1、图2、图3：展示TCE在血液瘤与实体瘤中的研发管线占比及靶点分布
• 图4、图5、图6、图7：展示实体瘤TCE面临的挑战与解决方案
• 图8、图9、图10、图11：展示塔拉妥单抗的机制及临床数据
• 图13、图14：展示Gocatamig与ADC联用机制及临床设计
• 图15、图16、图17：展示Gocatamig的临床有效性与安全性数据
• 图18、图19、图20：展示“2+1”格式TCE的临床前数据及CD3亲和力对疗效与安全性的影响
• 图21、图22、图23：展示Xencor的管线布局与平台设计
• 图24：展示XmAb819的临床前数据
• 图25、图26：对比BiTE与TCR的作用机制与特点
• 图27、图28：展示KIMMTRAK的临床试验设计
• 图29：展示Brenetafusp在皮肤黑色素瘤中的临床数据
• 图30、图31、图32：展示前药设计及Janux的管线布局
• 图33、图34、图35：展示JANX007的临床数据
• 图36、图37、图38：展示TCE与ADC在不同靶点的对比
• 图39、图40、图41：展示BioAlta的CAB平台及VIR的遮蔽肽设计
• 图42、图43、图44：展示不同TCE分子的临床前数据与设计
• 图45、图46、图47：展示共刺激位点与T细胞激活机制
• 图48、图49、图50：展示Regeneron的共刺激双抗布局
• 图51、图52、图53：展示CD28与TAA的结合特性及TCE的临床前数据
• 图54、图55、图56：展示TCE与共刺激信号的联用前景
• 图57、图58、图59：展示CD2与CD28在TIL中的表达差异及TCE的体内试验结果
• 图60、图61、图62：展示Vδ2T细胞的生理功能及ZG006的结构设计
• 图63、图64、图65：展示维立志博的管线布局与分子结构
• 图66、图67、图68：展示LBL-033、ZGGS34及GNC平台的分子结构与临床进展
• 图69、图70、图71：展示和铂医药的平台优势与HBM7022的临床前数据
• 图72、图73、图74：展示HLX3902与CD3/4-1BB联用的前景
• 图75、图76、图77：展示AnTenGager™平台及德琪医药的TCE管线
• 图78、图79、图80：展示德琪医药的TCE设计及临床前数据
• 图81、图82、图83：展示AnTenGager™平台的TCE有效性与安全性
• 图84、图85：展示ATG-106与ALPP/G在不同肿瘤模型中的表现

表格说明

• 表1：展示当前已获批的TCE药物及其适应症、靶点、销售额等信息
• 表2：展示当前主要实体瘤TCE设计思路及代表管线
• 表3：展示塔拉妥单抗的临床布局与试验数据
• 表4：展示CD28相关抗体疗法的在研管线
• 表5：展示Regeneron TCE的联用临床布局
• 表6：展示CD3/4-1BB三抗TCE的临床布局
• 表7：汇总实体瘤TCE领域的催化剂事件

结论

TCE疗法在实体瘤中的应用仍处于探索阶段，但通过多种技术路径的工程化设计，其在安全性与有效性方面已取得显著进展。国内企业已具备平台化研发能力，布局多样化的TCE管线，未来有望在实体瘤治疗中取得突破。随着更多临床试验的推进，TCE疗法有望成为实体瘤治疗的重要手段。