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创新药盘点系列报告（24）——难治高血压后线药物梳理

核心内容

本报告系统梳理了当前难治高血压（rHTN）领域的新一代创新药物，包括靶向血管紧张素原（AGT）和醛固酮合成酶（ASI）的药物，旨在解决现有治疗方案在疗效与安全性方面的不足，满足未满足的临床需求。报告指出，随着2025年多个新机制降压药物的数据读出和临床进展，下一代降压药物的创新边界从“毫米汞柱”下降延伸至“心血管终局”，为高血压治疗提供了新的方向。

主要观点

1. 难治高血压的定义与现状：

   • uHTN：使用2种降压药后仍未能良好控制血压的人群，美国uHTN人群规模约为7.2~12.7百万。
   • rHTN：使用3种或以上降压药仍无法良好控制血压的人群，美国rHTN人群规模约为6.9~8.9百万。
   • rHTN患者常伴有T2D、CKD、HF等慢性疾病，治疗难度大，且面临电解质和容量负荷管理难题。

2. 现有药物的局限性：

   • MRA（如Spironolactone）：虽然在三药基础上有显著降压效果，但存在高血钾风险和性激素相关副作用。
   • ERA（如Aprocitentan）：提供新的降压机制，但存在液体潴留问题，需额外利尿剂干预，影响肾功能稳定性。
   • RDN：适用于4线药物无效的患者，已被纳入美国CMS医保，是药物治疗的重要补充。

3. 新一代药物：AGT及ASI：

   • AGT siRNA（如Zilebesiran）：作用于RAAS上游，具有长效降压特性，但对已使用ACEi/ARB的患者降压叠加效果有限，且存在高钾风险。
   • ASI（如Baxdrostat、Lorundrostat）：通过抑制醛固酮合成，避免MRA的副作用，且在肾功能保护方面表现突出，是未来重点发展方向。

关键信息

1. 药物研发进展

• Baxdrostat：由AstraZeneca主导，已提交NDA，适用于难治高血压患者，与传统MRA相比，具有更好的安全性与长期可管理性。
• Zilebesiran：由Roche/Alnylam共同开发，已启动CVOT Ph3 ZENITH研究，目标为心血管终局事件。
• Lorundrostat：由Mineralys开发，显示一定的肾功能改善作用，并差异化布局CKD及OSA人群。
• Vicadrostat：Boehringer Ingelheim开发，已启动CKD、HF及CVD相关临床研究，聚焦心肾终点。

2. 临床试验数据

• Baxdrostat：
  • BaxHTN：在三药基础上，降压效果显著，动态SBP下降达-16.0 mmHg，安全性优于MRA。
  • Bax24：在四药基础上，动态SBP下降达-16.6 mmHg，安全性良好。
• Aprocitentan：
  • PRECISION：三药基础上，动态SBP下降达-15.3 mmHg，但存在液体潴留问题。
  • KARDIA-3：在多药基础上，降压效果中性，但部分亚组（如使用利尿剂）显示一定效果。
• RDN：
  • Symplicity Spyral：在多药基础上，动态SBP下降达-9.9~9.2 mmHg，已被纳入医保。
  • Paradise：在多药基础上，动态SBP下降达-10.0~6.8 mmHg，具有良好的肾功能保护。

3. 未来事件催化

• EASI-KIDNEY：2028年读出数据，研究ASI药物对CKD的长期影响。
• BaxDUO-Arctic/Pacific：2028/2029年读出数据，评估ASI+SGLT2i对eGFR斜率及CVOT的影响。
• PREVENT-HF：2029年读出数据，研究ASI对HF预防的作用。
• ZENITH：2030年完成，评估AGT siRNA对心血管终局事件的影响。

4. 投资建议

• 建议关注国内布局AGT及ASI靶点的创新药企业，以把握未来市场机遇。
• 重点关注具有肾功能保护及心血管终局研究进展的药物，如Baxdrostat、Zilebesiran、Vicadrostat等。

风险提示

• 市场竞争加剧：随着新药上市，市场格局可能发生变化。
• 临床失败或有效性不足：部分药物在临床试验中未能达到预期效果。
• 商业化不达预期：新产品可能面临市场接受度和推广难度。
• 技术迭代风险：新药可能被更优药物替代，需持续关注技术发展。

未满足的需求

1. 疗效与安全性平衡：患者需兼具有效降压和低副作用的药物。
2. 24h血压控制：现有药物难以有效控制夜间或清晨血压波动。
3. 长期依从性：多药联用和复杂治疗方案影响患者服药依从性。

药物对比（u/rHTN后线）

总结

新一代降压药物在难治高血压治疗中展现出重要的潜力，特别是在改善24h血压波动、减少副作用及提升心血管终局获益方面。随着多项Ph3临床研究即将读出数据，未来将有更多药物进入市场，为患者提供更优的治疗选择。建议投资者关注国内相关靶点药物的布局情况，并持续跟踪临床进展及安全性数据。