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创新药盘点系列报告（26）

——四大支柱后，HFrEF心衰领域还有哪些升级空间？

核心内容

HFrEF（射血分数降低的心衰）是心血管领域中疾病负担最重、未满足需求最突出的慢病之一。美国目前约有670万心衰患者，其中约300万为HFrEF患者，且患者数量仍在持续增长。HFrEF患者具有高死亡率、高住院率及持续生活质量受损等多重负担，即使在高比例GDMT（指南指导的药物治疗）背景下，其预后仍不理想。

过去三十年，HFrEF一线治疗已形成以ACEi/ARB/ARNI、β受体阻滞剂、MRA和SGLT2i为核心的“四大支柱”路径，显著改善了患者预后。然而，随着Entresto和Dapagliflozin等药物的仿制药进入市场，HFrEF治疗的商业框架正逐步向全面仿制药化过渡。因此，HFrEF领域是否仍存在“第五支柱”药物，成为当前亟需探讨的问题。

主要观点

1. HFrEF的疾病负担重：

   • 高死亡率：2022年美国约有42.5万例心衰相关死亡，占全部心血管死亡的45%。
   • 高住院率：2021年美国发生约120万例心衰相关住院，对应约95万患者。
   • 生活质量受损：即使在高比例GDMT治疗下，患者健康状态仍持续下降。

2. 四大支柱药物的临床数据：

   • ACEi/ARB/ARNI：SOLVD-Treatment、PARADIGM-HF等研究显示其对全因死亡、心血管死亡及心衰住院均有显著获益。
   • β受体阻滞剂：COPERNICUS、CIBIS-II、MERIT-HF等研究显示其对全因死亡及心衰住院具有显著改善作用。
   • MRA：RALES、EPHESUS、EMPHASIS-HF等研究证实其对全因死亡及心衰住院的改善作用。
   • SGLT2i：DAPA-HF、EMPEROR-Reduced等研究显示其在心衰恶化和心血管死亡方面具有显著获益。

3. “抗重构”是未来重点方向：

   • 从机制角度看，HFrEF/心衰领域过去十余年探索了大量新路径，但真正获批并具有临床意义的药物较少。
   • Vericiguat是唯一获批的NO-sGC-cGMP轴药物，但其适应症局限于近期恶化的HFrEF患者。
   • 免疫炎症相关靶点更多布局于HFmr/pEF，显示“抗重构”具有潜在价值。

4. 生物标志物与替代终点的局限性：

   • 生物标志物如NT-proBNP、KCCQ等可一定程度上预测药物疗效，但难以支持对心血管死亡或心衰住院等硬终点进行精确定量外推。
   • 若药物在3-6个月内表现出较强的“抗重构”信号，并伴随NT-proBNP下降及KCCQ改善，其进入大样本硬终点研究的成功概率有望提升，但不能完全替代硬终点。

5. “第五支柱”药物的潜在标准：

   • 需在硬终点上表现出足够强的相对获益，如复合终点HR达到0.75~0.80。
   • 若为每日口服给药，其临床价值、支付接受度及商业化天花板可接近Entresto式成熟品牌药框架。
   • 若为“诱导+维持”IV方案，因依从性较低，商业化上限应相应下修。

关键信息

• 疾病负担：美国HFrEF患者约300万，预计到2050年将达1140万。
• 四大支柱药物：ACEi/ARB/ARNI、β受体阻滞剂、MRA、SGLT2i。
• 临床数据：四大支柱药物均在多个研究中显示出对全因死亡、心血管死亡及心衰住院的显著改善。
• “抗重构”机制：未来药物开发应关注该方向，以降低残余风险。
• 生物标志物：NT-proBNP、KCCQ等可作为辅助判断药物价值的指标，但无法替代硬终点。
• 第五支柱标准：需具备显著硬终点获益，且以口服给药形式更易商业化。

附录：全球心衰治疗药物研发格局

风险提示

• 市场竞争加剧的风险。
• 产品临床失败或有效性低于预期的风险。
• 产品商业化不达预期的风险。
• 技术升级迭代的风险。