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报告摘要

寻找未被满足的临床需求（5）——RAS抑制剂有望改写胰腺癌治疗指南

核心内容概述

RAS抑制剂作为靶向治疗领域的重要进展，正在为胰腺癌、非小细胞肺癌（NSCLC）和结直肠癌（CRC）等RAS突变高发的瘤种带来新的治疗希望。RAS蛋白作为细胞内的分子开关，其突变导致下游信号通路持续激活，进而驱动肿瘤发生发展。随着新机制药物的出现，RAS抑制剂正在从“不可成药”走向“百花齐放”，有望改写相关瘤种的治疗指南。

主要观点与关键信息

RAS蛋白及其突变

RAS是一类小GTP酶，包含KRAS、HRAS和NRAS三个亚型，其中KRAS突变最为常见，尤其在胰腺癌中占比高达90%。
KRAS突变主要集中在第12、13、61位密码子，影响GTP水解，使RAS持续处于激活状态。
RAS突变驱动细胞增殖、凋亡逃逸、代谢重编程、免疫抑制和血管新生，是多种肿瘤的致癌因素。

RAS抑制剂分类与机制

KRAS抑制剂：包括针对特定突变（如KRAS-G12C、G12D）和覆盖多种KRAS突变的pan-KRAS抑制剂。
pan-RAS抑制剂：覆盖所有RAS亚型，如RMC-6236（Daraxonrasib）、JYP-0015（ERAS-0015）等。
RAS(on)抑制剂：如Daraxonrasib和Zoldonrasib，通过结合RAS-GTP抑制其活性。
RAS-PROTAC：如Setidegrasib，通过蛋白降解机制抑制KRAS-G12D突变。
RAS(on)非降解型分子胶：如Daraxonrasib，与cyclophilin A结合，干扰RAS-GTP激活。

胰腺癌（PDAC）中的RAS抑制剂进展

PDAC现状：全球每年约50万例新发病例，70%-80%为晚期或转移性，现有疗法总生存期不足一年。
Daraxonrasib：
- 在PDAC 2L临床试验（RASolute 302）中表现出显著的生存获益，mOS=13.2 vs 6.6 mo，HR=0.40。
- 在PDAC 1L中，单药ORR=47%，DCR=92%，6-mo PFS rate=71%，6-mo OS rate=83%。
- 联合化疗（GnP）后，ORR=58%，DCR=90%，6-mo PFS rate=84%，6-mo OS rate=90%。
- 在PDAC 2L+患者中，uORR=36%（中国临床数据）。
- 安全性方面，Gr≥3 TRAE发生率为43.6%，常见不良反应包括皮疹、口腔炎、腹泻等。
ERAS-0015：
- 在PDAC 2L+患者中，uORR=36%（中国）和13%（美国）。
- 安全性良好，主要为1-2级不良反应，无治疗终止。
Zoldonrasib：
- 针对KRAS-G12D突变，联合Daraxonrasib治疗PDAC 2L+患者显示ORR=50%（2L）和47%（3L+）。
- 3期临床（RASolute 305）针对KRAS-G12D PDAC 1L患者，预计2026年下半年启动。
Setidegrasib：
- KRAS-G12D PROTAC，已在PDAC 1L和NSCLC 2L中开展注册性临床试验。

NSCLC中的RAS抑制剂进展

KRAS-G12C是NSCLC中最常见的突变类型，约占40%-45%。
二代KRAS-G12C抑制剂（如Divarasib、Calderasib）正被开发用于一线治疗，联合K药可能提升疗效。
Daraxonrasib在NSCLC 2L/3L中已启动3期临床（RASolve 301），显示良好早期数据。

CRC中的RAS抑制剂进展

RAS突变在CRC中约占40%-45%，主要为G12D/G12V突变。
单药KRAS抑制剂响应率较低，与EGFR单抗联用可能提升疗效。
新一代药物在CRC中观察到积极的早期临床数据，期待新机制联合治疗。

RAS抑制剂开发格局

pan-RAS抑制剂：
- Revolution Medicines：Daraxonrasib（全球ph3）、ERAS-0015（全球ph1/2）。
- 嘉越医药/Erasca：JYP-0015（全球ph1/2）。
- Roche：RG-6505（全球ph1）。
- 劲方生物：GFH276（中国ph1/2）。
- 恒瑞医药：HRS-7172（中国ph1）。
pan-KRAS抑制剂：
- BI：BI 3706674（全球ph1）。
- Pfizer：PF-07934040（全球ph1）。
- Lilly：LY4066434（全球ph1）。
- 加科思/AZ：JAB-23E73（全球ph1/2）。
- BridgeBio：BBO-11818（全球ph1）。
KRAS-G12D抑制剂：
- Astellas：Setidegrasib（全球ph3）。
- 恒瑞医药：HRS-4642（中国ph3）。
- Revolution Medicines：Zoldonrasib（全球ph3）。
- Incyte：INCB161734（全球ph3）。
- 劲方生物：GFH375（全球ph1/2，中国ph3）。

其他联合疗法探索

PRMT5抑制剂与RAS抑制剂的联用：
- TANGO Therapeutics的vopimetostat在MTAP缺失且RAS突变的PDAC/NSCLC中与Daraxonrasib联用，显示出ORR=92%（PDAC），且安全性良好。
MAT2A抑制剂：
- 与PRMT5抑制剂联用，可能增强治疗效果。

投资建议与相关公司

建议关注：
- RAS抑制剂领域开发进度领先的公司，如Revolution Medicines、嘉越医药、加科思、劲方医药、恒瑞医药。
- pan-RAS抑制剂潜在的联用搭档，如TANGO Therapeutics、IDEAYA Biosciences、施维雅等。
重点产品：
- Daraxonrasib：有望成为PDAC二线标准疗法。
- JAB-23E73：pan-KRAS抑制剂，在中国临床中表现良好，安全性优于RMC-6236。
- Zoldonrasib：KRAS-G12D抑制剂，与Daraxonrasib联合疗法在PDAC 2L+中显示良好疗效。
- Setidegrasib：KRAS-G12D PROTAC，已在PDAC 1L和NSCLC 2L中开展注册性临床试验。