> **来源：[研报客](https://pc.yanbaoke.cn)** # 寻找未被满足的临床需求（5）——RAS抑制剂有望改写胰腺癌治疗指南 ## 核心内容概述 RAS是一类重要的小GTP酶，作为细胞信号传导的核心枢纽，其突变与多种癌症的发生密切相关。尤其在胰腺癌（PDAC）、非小细胞肺癌（NSCLC）和结直肠癌（CRC）中，KRAS突变最为常见，其中PDAC中高达90%。RAS抑制剂作为治疗这些瘤种的潜在突破性药物，正迎来研发与临床应用的爆发期，有望改写现有治疗指南。 ## 主要观点与关键信息 ### 1. RAS在肿瘤中的重要性 - RAS蛋白在细胞信号传导中起关键作用，突变后导致其持续激活，驱动肿瘤细胞增殖、存活、代谢重编程及免疫抑制。 - KRAS是RAS家族中突变率最高的亚型，尤其在PDAC中占比达90%，其中G12D、G12V为常见突变类型。 ### 2. RAS抑制剂分类与机制 - RAS抑制剂可分为： - **特定突变抑制剂**：如KRAS-G12C、KRAS-G12D抑制剂 - **pan-KRAS抑制剂**：覆盖多种KRAS突变 - **pan-RAS抑制剂**：覆盖所有RAS亚型 - 机制包括： - **共价结合**：如sotorasib、adagrasib - **非共价结合**：如新型KRAS-G12C抑制剂 - **分子胶技术**：如Daraxonrasib、Zoldonrasib - **PROTAC技术**：如Setidegrasib ### 3. PDAC：pan-RAS抑制剂的突破 - **Daraxonrasib**（RMC-6236）作为全球首款pan-RAS(on)抑制剂，通过与cyclophilin A结合形成三元复合物，干扰RAS-GTP激活，抑制下游信号通路。 - 在PDAC 2L的3期临床（RASolute 302）中，Daraxonrasib展现出显著的生存获益，mOS=13.2 vs 6.6 mo，HR=0.40，mPFS=7.3 vs 3.5 mo，HR=0.45，ORR=33.2% vs 11.8%。 - 在PDAC 1L的早期临床（RASolute 303）中，单药ORR=47%，DCR=92%，6-mo PFS rate=71%，6-mo OS rate=83%；联合化疗后ORR=58%，DCR=90%，6-mo PFS rate=84%，6-mo OS rate=90%。 - Daraxonrasib还与PRMT5抑制剂vopimetostat联用，展现出优秀的早期数据，且安全性良好，未出现新的AE信号。 - ERAS-0015（JYP-0015）作为另一款pan-RAS(on)抑制剂，也在PDAC中表现出良好的疗效，uORR=36%（在2L+患者中）。 ### 4. NSCLC：二代KRAS-G12C抑制剂冲击一线治疗 - KRAS-G12C突变约占NSCLC的40%~45%，是目前唯一有靶向药获批的突变类型。 - 二代KRAS-G12C抑制剂（如Divarasib、Calderasib）正在探索与K药联合用于一线治疗。 - Daraxonrasib在NSCLC 2L+的3期临床（RASolve 301）中已取得积极数据，预计将冲击一线治疗。 ### 5. CRC：新机制联合治疗期待突破 - RAS突变在CRC中占40%~45%，其中G12D/G12V为主要类型。 - 单药KRAS抑制剂在CRC中响应率低，与EGFR单抗联用可提升疗效。 - 新机制药物（如PRMT5抑制剂）与KRAS抑制剂的联合治疗展现出更大潜力。 ### 6. RAS抑制剂研发进展 - **Daraxonrasib**： - 全球ph3阶段，已开展四项3期临床，包括PDAC 2L、1L、辅助治疗及NSCLC 2L+。 - 在PDAC中展现出显著的生存获益，同时也在NSCLC中取得良好数据。 - 安全性方面，主要不良反应为皮疹、口腔炎和胃肠道反应，总体可控。 - **Zoldonrasib**： - 针对KRAS-G12D突变，联合Daraxonrasib治疗PDAC 2L+患者，ORR=50%~47%，DCR=97%~90%。 - 已启动PDAC 1L的3期临床（RASolute 305），并计划启动PDAC 1L的联合3期临床（RASolute 309）。 - **Setidegrasib**（ASP-3082）： - 作为KRAS-G12D PROTAC，已开启PDAC 1L和NSCLC 2L的注册性临床。 - **JAB-23E73**： - 由加科思与AZ联合开发的pan-KRAS抑制剂，展现出良好的安全性和有效性。 - 在PDAC亚组中，ORR=38.5%，DCR=84.6%，未观察到3级或以上不良事件。 - 与Daraxonrasib相比，胃肠道毒性更低。 ### 7. 相关公司及投资建议 - **Revolution Medicines**：开发Daraxonrasib与Zoldonrasib，是pan-RAS抑制剂的领先者。 - **嘉越医药/Erasca**：开发ERAS-0015，已获得全球授权。 - **劲方医药**：开发GFH276，处于中国ph1/2阶段。 - **加科思**：与AZ合作开发JAB-23E73，是pan-KRAS抑制剂的重要参与者。 - **恒瑞医药**：开发HRS-7172，处于中国ph1阶段。 - **BridgeBio**：开发BBO-11818，处于全球ph1阶段。 ## 风险提示 - 临床数据不及预期的风险 - 商业化不及预期的风险 - 技术升级迭代的风险 ## 结论 RAS抑制剂作为传统“不可成药”靶点的突破性药物，正迅速进入临床阶段。其中，pan-RAS抑制剂如Daraxonrasib和ERAS-0015在胰腺癌中展现出显著的生存获益和良好安全性，有望改写治疗指南。同时，KRAS-G12C和KRAS-G12D抑制剂在NSCLC和CRC中也有重要进展。随着多种机制药物的联合应用，RAS抑制剂将为癌症治疗带来新的希望。