医药生物深度报告_寻找未被满足的临床需求（5）——RAS抑制剂有望改写胰腺癌治疗指南_70页_6mb

报告摘要

RAS抑制剂有望改写胰腺癌治疗指南——寻找未被满足的临床需求（5）

核心内容

RAS是一类重要的小GTP酶，作为细胞内的分子开关，在细胞信号传导中起核心作用。RAS家族包括KRAS、HRAS和NRAS，其中KRAS突变在多种肿瘤中高度普遍，尤其在胰腺癌（PDAC）中高达90%。针对KRAS突变的RAS抑制剂已成为肿瘤治疗领域的重点，特别是pan-RAS抑制剂、KRAS-G12D抑制剂、KRAS-G12C抑制剂等，正展现出巨大的临床潜力。

主要观点

RAS抑制剂的多样性与机制创新：
- RAS抑制剂按照覆盖范围可分为KRAS抑制剂（如KRAS-G12C、KRAS-G12D）、pan-KRAS抑制剂、pan-RAS抑制剂。
- 机制上，RAS抑制剂包括共价结合的RAS(off)抑制剂、RAS(on/off)抑制剂、RAS(on)非降解型分子胶（如Daraxonrasib、Zoldonrasib）、RAS-PROTAC（如Setidegrasib）等。
胰腺癌（PDAC）治疗现状与RAS抑制剂的潜力：
- PDAC是预后最差的实体瘤之一，现有标准治疗的总生存期不足一年。
- 免疫治疗在PDAC中效果有限，主要由于其高度免疫抑制的微环境。
- RAS抑制剂（尤其是pan-RAS抑制剂）在PDAC中表现出显著的临床获益，如Daraxonrasib在PDAC二线治疗中达到历史性的生存获益，并在一线治疗中取得积极结果。
Daraxonrasib的临床进展：
- Daraxonrasib是Revolution Medicines开发的pan-RAS(on)分子胶，可与cyclophilin A结合，从而抑制RAS活性。
- 在PDAC二线治疗的3期临床（RASolute 302）中，Daraxonrasib表现出显著优于化疗的OS、PFS和ORR。
- Daraxonrasib在PDAC一线治疗中也取得良好数据，ORR达47%，6个月PFS率为71%。
- Daraxonrasib已启动多项联合治疗临床，如与PRMT5抑制剂vopimetostat联用，展现出良好的协同效应。
其他RAS抑制剂的临床布局：
- ERAS-0015是嘉越医药/Erasca开发的pan-RAS(on)分子胶，在PDAC中表现出36%的uORR，且安全性良好。
- JAB-23E73是加科思开发的pan-KRAS抑制剂，已在PDAC中取得38.5%的ORR和84.6%的DCR，且安全性优于Daraxonrasib。
- Zoldonrasib是Revolution Medicines开发的KRAS-G12D抑制剂，联合Daraxonrasib在PDAC中表现出良好的疗效，正在推进一线治疗的3期临床。
联合治疗与新机制药物：
- PRMT5抑制剂（如vopimetostat）与RAS抑制剂联用，在MTAP缺失的PDAC/NSCLC中表现出显著疗效，且安全性可控。
- MAT2A抑制剂与PRMT5抑制剂联用具有潜在的协同作用，可能为RAS突变患者提供新的治疗选择。
相关公司及投资建议：
- 建议关注RAS抑制剂开发领先的公司，如Revolution Medicines、嘉越医药、加科思、劲方医药等。
- pan-RAS抑制剂可能成为未来胰腺癌治疗的重要突破，值得重点关注。

关键信息

KRAS突变在PDAC中占比高达90%，其中G12D约40% - 45%，G12V约30%。
Daraxonrasib在PDAC二线治疗中达到OS 13.2个月 vs 化疗 6.6个月，HR=0.40；在一线治疗中ORR达47%，6个月PFS率71%。
ERAS-0015在PDAC中uORR为36%，且不良反应多为1-2级。
JAB-23E73在PDAC中表现出38.5%的ORR和84.6%的DCR，安全性优于其他RAS抑制剂。
vopimetostat作为PRMT5抑制剂，在MTAP缺失的PDAC中与RAS抑制剂联用展现出良好疗效和安全性。
RAS抑制剂在NSCLC和CRC中也展现出良好的临床潜力，如二代KRAS-G12C抑制剂冲击一线治疗，pan-RAS抑制剂在CRC中有望提升联合治疗效果。

风险提示

临床数据不及预期的风险
商业化不及预期的风险
技术升级迭代的风险

临床数据概览

项目	PDAC 2L	PDAC 1L	NSCLC 2L	CRC
ORR	32% vs 11%	47%	未披露	未披露
DCR	44% vs 58%	92%	未披露	未披露
mPFS	7.2 vs 3.6 mo	6-mo:71%	未披露	未披露
mOS	13.2 vs 6.7 mo	6-mo:83%	未披露	未披露
TRAE发生率	98% vs 94%	95%	未披露	未披露
Gr≥3 TRAE发生率	43.6%	38%	未披露	未披露
因TRAE停药率	1.2%	3%	未披露	未披露

总结

RAS抑制剂作为传统“不可成药”靶点的新突破，正在胰腺癌、非小细胞肺癌和结直肠癌三大瘤种中展现出巨大的临床潜力。其中，pan-RAS抑制剂如Daraxonrasib和ERAS-0015在PDAC中表现尤为突出，有望改写治疗指南。此外，KRAS-G12D和KRAS-G12C抑制剂、PROTAC等新机制药物的联合应用也为RAS突变患者提供了更多治疗选择。随着多款RAS抑制剂进入临床后期阶段，RAS抑制剂赛道正迎来收获期，相关公司值得投资者重点关注。

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