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云深方知归处：KRAS行业深度报告（上）

核心内容

KRAS是重要的肿瘤驱动基因，其突变与多种癌症相关，尤其是非小细胞肺癌（NSCLC）和结直肠癌（CRC）。尽管KRAS药物开发历史悠久，但因多种原因曾被认为难以成药。然而，随着对KRAS-G12C突变体的深入研究，特别是Sotorasib和Adagrasib的上市，KRAS靶点药物开发迎来了新的突破。

主要观点

• KRAS在肿瘤发生中扮演关键角色，其激活态通过与GTP结合，调控下游通路，影响细胞生长和分化。
• KRAS药物开发曾面临诸多挑战，包括GTP的高亲和力、缺乏结合口袋、蛋白-蛋白互作的复杂性、不同亚型之间的高同源性等。
• KRAS G12C突变体因存在一个“隐藏口袋”和半胱氨酸的高反应性，成为目前最具有成药潜力的KRAS突变亚型。
• Sotorasib和Adagrasib作为KRAS G12C抑制剂，通过不可逆共价结合，将KRAS锁在失活态，从而抑制其下游信号传导。
• Sotorasib于2021年5月获得FDA批准，成为首个获批的KRAS抑制剂，而Adagrasib目前处于临床III期，表现更优。
• 两者在NSCLC中均显示出优于EGFR单抗+化疗的临床疗效，且在KRAS G12C+STK11共突变患者中表现更好。
• 联合疗法是克服KRAS G12C抑制剂耐药性的关键策略，包括与免疫治疗、其他靶向药物等联合使用。
• KRAS G12C抑制剂在国内市场具有巨大潜力，预计市场规模超50亿元，多家药企正在布局相关药物开发。

关键信息

KRAS靶点简介

• KRAS是重要的肿瘤驱动基因，其突变与多种癌症相关。
• RAS蛋白通过与GTP或GDP结合，调控其开关状态，影响下游通路。
• KRAS蛋白存在多种突变亚型，其中KRAS G12C突变在NSCLC和CRC中较为常见。

KRAS G12C抑制剂市场空间测算

• KRAS G12C突变占NSCLC患者的3%，占CRC患者的3%。
• 假设渗透率为70%，年化治疗费用为20万元，预计KRAS G12C抑制剂市场规模为51.9亿元。

国内竞争格局

• 百济神州与安进合作开发Sotorasib，已提交NMPA申请。
• 再鼎医药引进Adagrasib，负责国内商业化。
• 益方生物、勤浩医药、加科思、贝达药业、劲方药业等多家药企也在布局KRAS抑制剂开发，部分已进入临床阶段。

KRAS G12C抑制剂临床研究

• Sotorasib在NSCLC中显示ORR为37.1%，中位OS为12.5个月。
• Adagrasib在NSCLC中显示ORR为45%，在CRC中ORR为17%。
• Adagrasib在KRAS G12C+STK11共突变患者中表现更优，ORR达64%。

KRAS G12C抑制剂安全性

• 两者均表现出良好的安全性，主要不良反应为低级别肝功能异常和胃肠道反应。
• Adagrasib在KRYSTAL-1试验中显示3~4级不良事件发生率为30%，5级为2%。

KRAS G12C抑制剂联合疗法

• 联合免疫治疗、MEK抑制剂、SHP2抑制剂等可增强疗效并延迟耐药。
• Adagrasib联合SHP2抑制剂TNO155显示出显著疗效，治疗后肿瘤缩小约60%。

未来展望

• 下一代KRAS G12C抑制剂研发正在进行中，通过母核改造和新策略提升疗效。
• KRAS G12C抑制剂可能拓展至更多癌种，并探索一线治疗和联合疗法。
• 国内药企在KRAS抑制剂领域积极布局，预计未来几年将有多款药物进入临床并上市。