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云深方知归处：KRAS行业深度报告（上）

核心内容概述

KRAS是重要的肿瘤驱动基因，其突变与多种癌症的发生密切相关。尽管KRAS曾被认为是“不可成药”的靶点，但随着对RAS开关机制的研究深入，特别是KRAS G12C突变体的发现，使得KRAS抑制剂的开发成为可能。目前，Sotorasib和Adagrasib已成为首个获批上市和处于临床III期的KRAS G12C抑制剂，展现出良好的临床疗效和市场潜力。本文将从RAS靶点简介、KRAS药物开发难点、KRAS G12C抑制剂的市场空间及国内竞争格局等方面进行详细总结。

主要观点与关键信息

RAS靶点简介

• RAS蛋白家族包括KRAS、HRAS和NRAS，其中KRAS是最常见的突变类型，尤其在NSCLC中占比高达13%。
• RAS蛋白通过与GTP/GDP结合在激活态和失活态之间切换，调控下游通路，影响细胞生长、增殖和分化。
• RAS蛋白具有高度保守的G domain，因此不同亚型之间同源性高，导致开发高选择性抑制剂难度大。

KRAS药物开发难度

• GTP竞争策略困难：RAS与GTP的亲和力极高，难以开发出比GTP更具竞争力的小分子抑制剂。
• 缺乏结合口袋：RAS表面光滑，缺乏小分子药物结合位点，抑制剂开发难度大。
• 激活剂研发困难：RAS本身的GTP水解活性低，需依赖GAP蛋白，开发激活剂难度高。
• 单抗难以进入细胞：RAS位于细胞膜内侧，单抗无法进入细胞内部进行作用。
• 高同源性：不同RAS亚型之间G domain高度相似，难以开发具有高度选择性的药物。

KRAS G12C抑制剂开发策略

• 直接靶向G12C突变：KRAS G12C突变体在GDP结合时形成一个“隐藏口袋”，Sotorasib和Adagrasib通过不可逆共价结合到该口袋，将KRAS锁死在失活态，从而抑制其下游通路。
• 临床表现优异：Sotorasib在NSCLC中的ORR为37.1%，Adagrasib的ORR为45%，两者均显示出良好的临床效果。
• 安全性良好：两者不良事件发生率相似，主要为低级别毒性，如腹泻、恶心等。

KRAS G12C抑制剂市场空间

• 全球市场：预计2026年KRAS G12C抑制剂市场规模可达约51.9亿美元。
• 国内市场：预计KRAS G12C抑制剂市场规模超50亿元人民币，主要针对NSCLC和CRC患者。
• 国内竞争格局：安进/百济神州、益方生物、勤浩医药、加科思、贝达药业、劲方药业等企业均有相关产品进入临床阶段，其中安进/百济神州和勤浩医药进展领先。

临床进展与联合疗法探索

• Sotorasib：已获FDA批准上市，用于NSCLC二线治疗，正在推进一线和联合治疗研究。
• Adagrasib：处于临床III期，与Sotorasib在NSCLC中表现相当，甚至更优，且在CRC中表现更佳。
• 联合治疗策略：包括与免疫检查点抑制剂、MEK抑制剂、SHP2抑制剂等联合，以延缓或克服耐药。

KRAS G12C抑制剂市场空间测算及国内竞争格局

市场空间测算

国内竞争格局

总结

KRAS G12C抑制剂在NSCLC和CRC中展现出显著的临床疗效，尤其在二线治疗中，ORR和PFS均优于传统化疗方案。尽管面临耐药问题，但通过联合治疗策略，有望延缓耐药并提高疗效。随着国内药企的积极参与，KRAS G12C抑制剂市场前景广阔，预计未来市场规模将超过50亿元人民币。