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云深方知归处：KRAS行业深度报告（下）

核心内容

KRAS基因突变在多种肿瘤中普遍存在，尤其在非小细胞肺癌（NSCLC）、胰腺癌和子宫内膜癌中占比较高。针对KRAS突变的治疗策略主要包括直接靶向突变型KRAS蛋白、抑制RAS与效应蛋白的相互作用、合成致死策略、靶向RAS通路上下游、以及新型疗法如RNAi和mRNA疫苗、PROTAC技术等。各策略在临床试验中均展现出一定的潜力，但需进一步验证其有效性和安全性。

主要观点

• KRAS突变分布广泛：在NSCLC中，G12C突变占比最高（42%），其次是G12V（21%）和G12D（17%），合计占38%。在胰腺癌和子宫内膜癌中，G12V和G12D是主要突变类型。
• 靶向KRAS突变蛋白：传统小分子抑制剂难以靶向G12V和G12D突变，而REVOLUTION MEDICINES的“三元复合物”平台通过结合伴侣蛋白创造结合位点，可有效靶向不同突变亚型，如RMC-6236。
• 抑制RAS与效应蛋白相互作用：SOS1和SHP2是RAS激活的重要辅助蛋白，抑制它们可减少RAS的激活，增强KRAS G12C抑制剂的效果。BI-1701963和TNO155等药物正在临床试验中探索其联合治疗的潜力。
• RAS加工抑制剂：抑制RAS蛋白翻译后修饰过程的药物，如FTase和GGTase抑制剂，目前仍处于早期研究阶段，存在选择性差和毒性高的问题。
• 合成致死策略：通过同时抑制KRAS突变细胞中必需的基因，如PLK1，可以特异性杀死肿瘤细胞而不影响正常细胞。Onvansertib在KRAS突变型肿瘤中表现出良好的临床效果，已进入II期临床试验。
• RAS通路下游抑制剂：MEK、RAF和ERK抑制剂单药效果有限，但与SHP2、CDK4/6或FAK抑制剂联用可提高疗效。VS-6766作为同时抑制RAF和MEK的药物，在KRAS G12V突变NSCLC中表现出58%的客观缓解率（ORR）。
• mRNA疫苗：Moderna的mRNA-5671疫苗通过刺激CD8+T细胞应答，提高对KRAS突变型肿瘤的免疫清除能力，目前处于临床I期。
• PROTAC技术：利用泛素系统降解靶蛋白，具有独特优势，但目前仍处于概念验证阶段，需进一步优化以实现有效RAS降解。
• RNAi技术：通过siRNA沉默KRAS突变位点，可绕过传统药物成药性问题，SILENSEED的siG12D-LODER已进入II期临床试验。

关键信息

推荐标的

• 加科思（1167.HK）：专注于KRAS通路，拥有两个SHP2抑制剂和一个KRAS G12C抑制剂。JAB-3068和JAB-3312已进入IIa期临床，与艾伯维合作，获得潜在8.55亿美元收益。
• 百济神州（6160.HK）：引进Sotorasib（AMG510），已在中国获得“拟突破性治疗药物”资格，有望成为首个获批的KRAS抑制剂。
• 再鼎医药（ZLAB.O）：引进Adagrasib，预计2026年全球销量达17.4亿美元，目前尚未在中国开展临床试验。
• 贝达药业（300558）：自主研发BPI-421286，一种KRAS G12C抑制剂，临床试验申请已获批。
• 勤浩医药：1.0管线专注于RAS信号通路，2.0及3.0管线聚焦新型机制。GH21和GH35分别进入临床阶段，与沪亚生物合作，获得2.82亿美元合作款。

各策略进展

• KRAS G12C抑制剂：Sotorasib和Adagrasib已进入临床阶段，显示良好的疗效。
• SOS1抑制剂：BI-1701963处于临床I期，与MEK抑制剂联用可能增强疗效。
• SHP2抑制剂：TNO155和RMC-4630均处于临床阶段，与KRAS G12C抑制剂联用显示协同效应。
• 合成致死：Onvansertib在KRAS突变型肿瘤中表现良好，已进入II期临床试验。
• RAS加工抑制剂：尚无显著成果，需解决选择性和毒性问题。
• mRNA疫苗：Moderna的mRNA-5671疫苗在临床I期，显示潜力。
• PROTAC技术：ARVINAS和C4 Therapeutics在KRAS领域布局，仍需进一步研究。

未来展望

• 联合治疗是趋势：无论是RAS通路上下游的抑制剂，还是SOS1、SHP2抑制剂，联合治疗方案在提高疗效和减少耐药方面具有优势。
• 临床试验是关键：多个药物正在进行临床试验，尤其是与KRAS G12C抑制剂联用方案，可能成为未来治疗KRAS突变型肿瘤的重要手段。
• 技术突破与市场潜力：RNAi和PROTAC等新技术为KRAS抑制剂开发带来新希望，但需更多临床数据支持。

总结

KRAS突变在多种肿瘤中普遍存在，针对其治疗策略多样，包括直接靶向突变蛋白、抑制RAS与效应蛋白的相互作用、合成致死、以及靶向RAS通路上下游等。当前，多个药物正在临床试验中，尤其是与KRAS G12C抑制剂联用方案，展现出良好的治疗潜力。未来，联合治疗策略、新技术（如RNAi和PROTAC）以及进一步的临床试验结果将决定KRAS抑制剂在肿瘤治疗领域的应用前景。