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2022 AACR 新药开发机会分析总结

核心内容概览

2022 AACR会议总结了全球新药研发的最新进展，特别聚焦于新靶点/机制的发现及其在临床开发中的潜力。报告指出，中国公司在会议中的参与度持续上升，许多创新靶点和药物机制被广泛报道，为新药开发提供了新的方向。

主要观点

1. CDK2抑制剂

• BLU-222 是一种强效选择性CDK2抑制剂，在多种CCNE1扩增的卵巢癌模型中表现出显著的抗肿瘤活性。其临床前数据支持其在卵巢癌、胃癌、子宫内膜癌等适应症中的开发。
• PF-07104091 由Pfizer研发，已进入II期临床试验，显示对卵巢癌、小细胞肺癌、非小细胞肺癌、HR阳性乳腺癌等多种癌症的治疗潜力。
• CDK2/4/6抑制剂 可能克服对CDK4/6抑制剂的耐药性，成为新的治疗策略。

2. PI3Kα突变选择性抑制剂

• STX-478 是一种突变选择性PI3Kα抑制剂，相较于传统抑制剂，其显著降低脱靶毒性，且具有CNS渗透性，有望用于治疗脑转移型癌症。
• SCR-6277 由先声药业开发，显示出良好的肿瘤偏向分布，显著降低血浆暴露量和相关毒性，已在中国获批临床。

3. PRMT5抑制剂

• MRTX1719 是第二代PRMT5抑制剂，可选择性结合PRMT5/MTA复合物，显著降低毒性并提高治疗效果。
• AMG 193 由Amgen开发，能诱导DNA损伤并阻断MTAP缺失型癌细胞的G2/M期，显示良好的抗肿瘤活性。
• SCR-6277 在MTAP缺失型细胞株中表现出良好的选择性，有望成为下一代PRMT5抑制剂。

4. SWI/SNF复合物抑制剂

• SMARCA2 和 SMARCA4 是SWI/SNF复合物的核心亚基，其抑制剂或降解剂在多种癌症中具有治疗潜力。
• FHD-286 是Foghorn Therapeutics开发的首个进入临床的SMARCA2/SMARCA4双靶点抑制剂，显示在AML和葡萄膜黑色素瘤中的良好效果。
• PRT3789 是Prelude Therapeutics的SMARCA2抑制剂，与MCL1抑制剂协同作用，对SMARCA4突变型肺癌具有治疗潜力。

关键信息

1. 靶点与疾病

• CCNE1扩增 在多种癌症中存在，如卵巢癌、胃癌等，CDK2抑制剂是治疗这些疾病的潜在方案。
• PI3Kα H1047X突变 在癌症中较为常见，突变选择性抑制剂可减少不良反应。
• PRMT5 在多种癌症中被发现为重要靶点，其抑制剂在降低毒性方面有显著优势。
• SWI/SNF复合物 在多种癌症中异常，靶向其抑制剂或降解剂成为新的治疗策略。

2. 临床进展

• BLU-222 启动了1/2期临床试验，针对CCNE1扩增的肿瘤。
• SCR-6277 已在中国获批临床，显示出良好的肿瘤偏向分布。
• FHD-286 进入1期临床试验，针对AML和UM等疾病。
• PRT3789 预计在2022年底申报临床，显示出良好的选择性和安全性。

3. 研发策略

• 双特异性抗体 和 抗体偶联药物 在AACR上被广泛报道，如PDL1/4-1BB双抗、HER2抗体偶联药物等。
• PROTAC技术 在靶向蛋白降解领域取得进展，如FHD-286和CFT8634。
• 精准医疗 和 靶向治疗 是当前药物开发的重点方向，突变选择性和CNS渗透性成为关键考量。

总结

2022 AACR会议中，新药开发机会主要集中在以下几个方面：

• CDK2抑制剂：如BLU-222和PF-07104091，显示出在多种癌症中的良好抗肿瘤活性。
• 突变选择性PI3Kα抑制剂：如STX-478和SCR-6277，减少脱靶毒性，提高治疗安全性。
• PRMT5抑制剂：如MRTX1719和AMG 193，通过选择性结合PRMT5/MTA复合物，提高治疗效果。
• SWI/SNF复合物抑制剂：如FHD-286和PRT3789，显示出在多种癌症中的治疗潜力。

这些新靶点和新药机制为未来药物开发提供了丰富的方向，同时也强调了精准医疗和靶向治疗在癌症治疗中的重要性。