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报告摘要

肿瘤免疫治疗 (I-O): PD-(L)1 单抗锐不可当, 联合用药再求突破

核心内容

肿瘤免疫治疗（Immuno-oncology Therapy，I-O）是一种通过激活机体免疫系统来杀伤肿瘤细胞的新疗法，与传统直接杀伤肿瘤细胞的治疗方式有本质区别。近年来，I-O疗法发展迅速，尤其是以PD-(L)1单抗为代表的免疫检查点抑制剂（Immune Checkpoint Inhibitor，ICI）取得了显著进展。2014年以来，已有5个PD-(L)1单抗获批上市，适应症覆盖了多种癌症类型，如黑色素瘤、肺癌、霍奇金淋巴瘤等，部分已获得一线治疗地位。

主要观点

PD-(L)1单抗成为I-O疗法的核心：PD-1和PD-L1抑制剂在治疗效果上表现出色，特别是Nivolumab（Opdivo）和Pembrolizumab（Keytruda）已成为市场上的明星药物，销售额持续增长。
联合用药提升疗效：由于PD-(L)1单抗单药应答率有限，联合用药成为提升疗效的重要策略。常见的组合包括I-O/I-O（如PD-1/CTLA-4）和I-O/其它疗法（如化疗、靶向治疗等）。
国内PD-(L)1单抗市场潜力大：多家国内药企正在积极研发PD-(L)1单抗，如恒瑞医药和信达生物，其进展迅速，有望在未来几年内与外资药企竞争。
CD47/SIRPα成为新靶点：CD47靶点药物通过激活巨噬细胞的吞噬作用，增强抗肿瘤免疫反应，目前处于临床早期，但联合治疗策略正在探索中。
BRAF突变是重要治疗靶点：BRAF V600E突变在黑色素瘤中较为常见，已有多种小分子抑制剂获批上市，且与其它I-O药物的联合应用前景广阔。
CAR-T疗法取得突破：2017年首个CAR-T疗法Tisagenlecleucel（Kymriah）获批上市，主要用于血液瘤治疗，显示了I-O领域的发展潜力。

关键信息

PD-(L)1 单抗

适应症广泛：包括黑色素瘤、肺癌、头颈癌、膀胱癌等。
主要药物：Opdivo（Nivolumab）、Keytruda（Pembrolizumab）、Tecentriq（Atezolizumab）、Bavencio（Avelumab）、Imfinzi（Durvalumab）。
销售额增长迅速：Opdivo和Keytruda在2016年销售额合计超过50亿美元。

联合用药策略

常见组合：PD-(L)1单抗与CTLA-4单抗（如Opdivo+Yervoy）、与IDO抑制剂、与小分子靶向药物、与化疗药物等。
临床试验进展：截至2017年，PD-(L)1联合用药临床试验数量超过700项，其中肺癌和黑色素瘤是主要适应症。

国内进展

药企竞争激烈：恒瑞医药、信达生物、君实生物等企业已进入3期临床阶段，未来有望与外资药企竞争。
适应症拓展迅速：PD-1抑制剂适应症从黑色素瘤迅速扩展至肺癌、胃癌、霍奇金淋巴瘤等多个领域。

其他I-O疗法

CAR-T疗法：首个获批的CAR-T疗法Tisagenlecleucel（Kymriah）用于治疗青少年急性淋巴性白血病。
溶瘤病毒与癌症疫苗：虽然尚未取得重大突破，但仍有大量临床试验在进行中。
BiTEs疗法：Blincyto（Blinatumomab）是唯一上市的BiTEs药物，用于治疗急性淋巴细胞白血病。

投资建议

建议关注国内I-O相关疗法研发实力较强的公司，如恒瑞医药、君实生物等，这些企业在PD-(L)1单抗和联合用药领域有较强的开发能力。

风险提示

上市进度不及预期：可能影响企业业绩表现。
竞争激烈：PD-(L)1单抗市场已形成较大竞争格局，需持续关注研发进展和市场动态。

图表与数据

图1：CTLA-4被抑制可上调T细胞活性，增强免疫应答。
图2：Ipilimumab（YERVOY）研发历程。
图3：BMS YERVOY上市以来销售额及增速。
图4：PD-1/PD-L1相互作用示意图。
图5：Keytruda和Opdivo上市以来销售情况。
图6：Durvalumab临床3期适应症分布情况。
图7：CD47/SIRPα是骨髓特异性免疫检查点。
图8：BRAF信号通路及突变相关癌症。
图9：两种代表性的T细胞疗法的特点。
图10：溶瘤病毒和树突状细胞疫苗治疗癌症原理。
图11：BiTEs作用示意图。
图12：抗PD-(L)1联合用药临床试验数量变化。
图13：与PD-(L)1联合用药临床试验适应症分布情况。
图14：与抗PD-(L)1药物组合治疗的不同方法分布情况。
图15：BMS Opdivo+Yervoy联合用药临床试验情况。

表格数据

表1：I-O中小分子和单抗的比较。
表2：前景看好的I-O疗法汇总。
表3：特定应答患者中免疫疗法的长期疗效。
表4：已上市的PD-(L)1抑制剂。
表5：PD-1抑制剂药物3期临床试验不完全统计。
表6：PD-L1抑制剂临床试验3期不完全统计。
表7：CD47/SIRPα靶点药物临床开发情况。
表8：肿瘤免疫治疗其它靶标情况。
表9：Incyte Epacadostat ECHO系列临床试验统计。
表10：Indoximod临床试验统计。
表11：BMS IDO抑制剂BMS-986205临床试验统计。
表12：IDO抑制剂与PD-(L)1联合用药临床试验统计。
表13：已上市的作用于BRAF V600E突变的药物。
表14：CAR-T临床试验进展最新动态。
表15：Opdivo I-O联合用药临床试验情况。
表16：Tecentriq I-O联合用药临床试验情况。
表17：Keytruda与小分子药物联合用药临床试验统计。
表18：FDA批准的肿瘤免疫治疗产品。
表19：Opdivo/Keytruda上市及肺癌适应症相关情况。
表20：Opdivo和Keytruda正在进行的肺癌适应症临床试验统计。
表21：医药巨头积极争夺国内市场。
表22：国内进展到IND及以后阶段的PD-(L)1抗体。
表23：恒瑞医药SHR-1210临床试验情况。
表24：恒瑞医药SHR-1210上市后主要适应症销售额估算。
表25：信达生物PD-1单抗IBI308国内临床试验登记。
表26：君实生物PD-1单抗JS001国内临床试验情况。
表27：百济神州PD-1单抗BGB-A317国内临床试验情况。
表28：誉衡和沃森PD-1药物进入临床试验。
表29：国内其他I-O靶点开发情况（不完全统计）。

总结

肿瘤免疫治疗（I-O）正以PD-(L)1单抗为核心，联合用药成为提升疗效的关键策略。国内药企在该领域进展迅速，有望在未来与外资药企竞争。同时，CD47/SIRPα、IDO、BRAF等靶点也在临床试验中显示出潜力，未来可能成为新的治疗方向。CAR-T等过继细胞疗法也取得了重要突破，成为I-O领域的另一亮点。随着研究的深入，I-O疗法将在更多癌症类型中发挥作用。

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