医疗保健行业CD3双抗_实体瘤篇：挑战与机遇并存创新设计或带来突破_28页_4mb

报告摘要

CD3双抗实体瘤开发总结

核心内容

CD3双抗（T细胞衔接器）是一种创新的肿瘤免疫疗法，通过将T细胞与表达肿瘤相关抗原（TAA）的肿瘤细胞连接，激活T细胞并释放穿孔素和颗粒酶，从而实现对肿瘤细胞的杀伤。该疗法在血液瘤领域已取得显著进展，但针对实体瘤的开发仍面临诸多挑战，如缺乏理想的TAA靶点、T细胞数量有限、T细胞处于耗竭状态、TAA异质性导致耐药，以及CRS（细胞因子释放综合征）和ICANS（免疫效应细胞相关神经毒性综合征）等副作用。

主要观点

靶点选择是关键：实体瘤中多数TAA在正常组织中也存在表达，容易引发On-target off-tumor毒性。因此，应优先选择高特异性靶点，如HLA-gp100复合物。
结构设计影响疗效与安全性：CD3双抗可采用不含Fc段或含Fc段设计。不含Fc段的双抗具有更好的组织渗透性，但半衰期较短；含Fc段的双抗可延长半衰期，但可能引发ADCC效应和毒性。
前药策略提高安全性：利用肿瘤微环境（TME）的特性设计前药，使得CD3双抗在肿瘤部位释放，避免对正常组织的攻击。
联合用药与多靶点策略：针对冷肿瘤，可通过增强T细胞浸润、改善TIL细胞能力或联合免疫检查点抑制剂等策略提高疗效。
部分靶点已取得突破：DLL3和TCR（如gp100）已实现成药，其他靶点如CLDN18.2、EGFR、PSMA等也展现出积极的临床数据。

关键信息

成药靶点与进展

DLL3/CD3双抗：Tarlatamab（AMG757）是首个获批用于实体瘤的CD3双抗，用于治疗ES-SCLC。泽璟制药的ZG006采用2+1抗体设计，可能具有更优临床表现。
TCR/CD3双抗：Tebentafusp（KIMMTRAK）是首个获批的TCR疗法，用于治疗HLA-A*02:01阳性不可切除性或转移性葡萄膜黑色素瘤，显示较高的ORR（40%）和PFS（4.9个月）。
CLDN18.2/CD3双抗：信达生物的IBI389在G/GEJ癌和胰腺癌中表现出积极疗效，ORR为30.8%，DCR为73.1%。AZ/和铂医药、齐鲁制药、Amgen等也在推进相关药物开发。
EGFR/CD3双抗：CytomX的CX-904和Janux的JANX008采用前药策略，显著提高了安全性。CX-904在胰腺癌中显示ORR为33%，DCR为67%。JANX008在NSCLC中观察到100%的病灶减少。
PSMA/CD3双抗：Janux的JANX007在前列腺癌中展现出不弱于现有疗法的潜力，有望成为免疫治疗的新选择。