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CD3双抗——实体瘤篇：挑战与机遇并存，创新设计或带来突破

核心内容

CD3双抗在血液瘤领域已取得显著进展，但其在实体瘤中的开发仍面临诸多挑战。目前，全球已获批的10款CD3双抗中，仅两款（Tebentafusp和Tarlatamab）用于实体瘤治疗，其余主要针对血液瘤。实体瘤由于靶点表达广泛、T细胞浸润不足以及TME中的免疫抑制机制，使得CD3双抗的开发难度显著增加。然而，随着靶点筛选和结构设计的创新，CD3双抗在实体瘤中的应用正逐步取得突破。

主要观点

• 实体瘤靶点多样性：实体瘤靶点丰富，如HER2、EGFR、GPC3、EpCAM、PSMA等，具有更大的临床开发潜力。
• On-target off-tumor毒性：由于实体瘤靶点在正常组织中也有表达，CD3双抗容易引发对正常组织的攻击，造成不可逆的毒性反应。
• T细胞浸润不足：实体瘤中T细胞数量有限，尤其在“冷肿瘤”中，T细胞难以有效渗透到肿瘤内部。
• TME中的T细胞耗竭：实体瘤微环境中的抑制性细胞和因子会阻碍T细胞的激活和功能，影响CD3双抗的疗效。
• 靶点异质性与耐药性：实体瘤中TAA的高度异质性及治疗过程中TAA的丢失，可能导致对CD3双抗的原发性或获得性耐药。
• 创新设计应对挑战：包括2+1抗体设计、前药策略和联合用药等，有助于提高药物选择性、降低毒性并增强疗效。

关键信息

全球获批CD3双抗药物梳理

CD3双抗用于实体瘤的挑战

1. On-target off-tumor毒性：

   • 靶点如EpCAM、HER2、PSMA等在正常组织中也有表达，容易引发对正常组织的攻击。
   • 例如：CD3/HER2双抗可引发血压异常和心动过速，CD3/PSMA双抗可引发肝毒性。

2. T细胞浸润不足：

   • 实体瘤分为“热肿瘤”、“免疫荒漠型”和“免疫排除型”，其中“冷肿瘤”缺乏足够的T细胞浸润。
   • 需要通过溶瘤病毒预处理、阻断抑制性细胞因子等方式提高T细胞浸润。

3. TME中的T细胞耗竭：

   • T细胞在肿瘤微环境中因长期慢性刺激而处于耗竭状态，表达PD-1、CTLA-4等抑制性标志物。
   • TME中的抑制性细胞（如CAFs、MDSCs、Treg细胞）通过分泌TGF-β、IL-10、IDO等抑制T细胞功能。

4. TAA异质性与耐药性：

   • TAA的高度异质性及治疗过程中TAA的丢失可能导致对CD3双抗的耐药。

创新设计策略

1. 靶点选择：

   • 优先选择肿瘤特异性抗原（如gp100、DLL3）。
   • Tebentafusp作为首个获批的TCR/CD3双抗疗法，用于治疗HLA-A*02:01阳性的葡萄膜黑色素瘤，显示出显著疗效。

2. 2+1抗体设计：

   • 增加对靶点的结合价数，如Glofitamab（CD20/CD3双抗）采用2+1设计。
   • 需要平衡靶点亲和力，以避免On-target毒性。

3. 前药设计：

   • 利用肿瘤微环境的特性（如低pH、高蛋白酶）实现药物在肿瘤中的特异性激活。
   • 例如：CX-904通过遮蔽肽在肿瘤微环境中被特异性切割，释放活性成分。

4. 联合用药：

   • 联合PD-1/PD-L1抑制剂等，以解除T细胞的抑制状态。
   • 例如：通过阻断抑制性细胞因子（如TGF-β、CXCL12）或联合共刺激因子（如CD28、4-1BB）增强CD3双抗疗效。

CD3双抗在实体瘤中的进展

• DLL3/CD3双抗：

  • Tarlatamab（AMG757）已获批用于治疗广泛期小细胞肺癌（ES-SCLC）。
  • 在DeLLphi-301试验中，显示ORR为40%和32%，mPFS分别为4.9个月和3.9个月，安全性方面有CRS和神经系统毒性。

• TCR/CD3双抗：

  • Tebentafusp（Kimmtrak）为首个获批的TCR/CD3疗法，用于治疗葡萄膜黑色素瘤，显示1年OS为73%，3年OS为27%。
  • Immunocore公司开发了多种TCR/CD3双抗，如IMC-F106C、IMC-P115C等。

• CLDN18.2/CD3双抗：

  • 多家公司如信达生物、阿斯利康、齐鲁制药等布局CLDN18.2/CD3双抗。
  • IBI389在G/GEJ癌和胰腺癌中显示积极疗效数据，ORR为30.8%，DCR为73.1%。

• EGFR/CD3双抗：

  • 多数采用前药策略以降低On-target毒性，如CX-904和JANX008。
  • CX-904在胰腺癌中显示ORR为33%，DCR为67%。
  • JANX008在NSCLC中显示1例PR，且无严重CRS或ICANS事件。

未来展望

CD3双抗在实体瘤中的开发虽然面临诸多挑战，但通过创新设计和靶点筛选，已在DLL3和gp100等靶点上取得突破。未来，随着更多靶点的验证和联合疗法的探索，CD3双抗在实体瘤治疗中的应用有望进一步拓展。