智慧芽：2024年热门减肥增肌靶点调研及非临床研究策略报告_32页_15mb

# 司美格鲁肽与新兴减肥增肌靶点药物分析

1. 司美格鲁肽（Semaglutide）

• 原用途： 主要用于治疗2型糖尿病。
• 新用途： 因其显著减重效果，也被用于肥胖或超重成人的慢性体重管理。
• 常见副作用：
  • 胃肠道不适（恶心、呕吐、腹泻、腹痛、食欲下降、消化不良等）
  • 头晕、乏力、头痛、疲劳。
• 潜在风险：
  • 代谢和内分泌疾病相关风险（胰腺炎、胆囊炎、肠梗阻、甲状腺C细胞肿瘤）。
  • 可能影响肌肉量，导致肌肉容积下降。
  • 快速减重可能导致面部肌肤问题（面部凹陷、皮肤松弛），被称为“司美格鲁肽脸”。停药后体重可能反弹。

2. 减肥增肌的新兴方向

• 市场焦点： 现有的GLP-1受体激动剂（GLP-1RA）可能导致肌肉流失，因此避免肌肉流失成为新的研发方向。
• 新一代在研药物目标： 旨在实现“减脂增肌”。
• 关注靶点通路： Activin-ActRII-ActRI通路是当前研究的热点之一。

3. Activin-ActRII-ActRI通路

• 角色： 调控肌肉生长和脂肪量。
  • 配体： 包括Activin A/B、生长分化因子8/肌肉生长抑制素 (MSTN/GDF8)、骨形态发生蛋白 (BMP)，其信号通过II型和I型TGF-β信号通路传递。
  • 关键分子： 信号传导涉及ActRII（高亲和力配体结合受体）、ActRI（与ActRII搭配传递信号）等。
• 治疗潜力： 靶向此通路上游或下游成分，以减少脂肪、增加肌肉量为目标。

4. 靶向Activin-ActRII-ActRI通路的疗法（代表药物）

• 靶向配体 (Ligands) 的单抗/阻断肽 (如MSTN/GDF8单抗)：
  • Bimagrumab (诺华/MorphoSys/礼来)：能同时阻断ActRIIA/B，显著减脂增肌，但曾因包涵体肌炎等临床效果不佳在适应症外失败，但作为肥胖药潜力大，礼来已收购开发。
  • Garetosmab、Trevogrumab、LAE102等：部分针对ActRIIA/B或MSTN，处于不同研发阶段。
• 靶向受体 (Receptors) 的单抗/融合蛋白/Fc陷阱 (如ActRII单抗/融合蛋白)：
  • Sotatercept、Luspatercept：已获批，但适应症为肺动脉高压、贫血、地中海贫血等血液及心血管疾病，部分在研肌肉减少症，糖尿病。
  • KER-050、LAKe-102等：部分针对ACVR2A或ACVR2B。
• 靶向受体的激酶结构域的激酶抑制剂 (Orally potent I inhibitors，如ALK抑制剂)： 相对研发进度慢，挑战大。
• 小核酸药物 (siRNA)： ARO-INHBE/AKO-INHBE等靶向INHBE（下游分子），ARO-ALK7靶向ALK7，理论上有潜力协同GLP-1RA，实现减重增肌。

5. 其他相关药理学方法

• 中和循环肌肉生长抑制素/激活素： 如Fc-ActRIIB。
• 阻断骨骼肌细胞上的激活素II型受体 (ActRII)： 如Fc-ActRII 受体陷阱。

6. 总结

司美格鲁肽虽是强力减重药，但也存在副作用（如胰腺炎、肌肉流失、皮肤松弛、反弹体重）以及“瘦脸”等风险。热门减重增肌靶点主要集中在GLP-1双靶点/三靶点药物，以及靶向TGF-β/Activin/ActRII/MSTN等通路的新一代减肥药。“减脂增肌”是未来重要趋势。技术手段主要为抗体、融合蛋白、信号通路抑制剂（小分子激酶抑制剂和siRNA），以阻断或中和负调控因子作用为目标。基于RNAi技术（如靶向INHBE） 和 ALK7靶点的药物也展现出潜力，但尚在临床前或早期临床阶段。达到平衡“瘦体”与“增肌”、改进整体健康水平将是未来竞争的关键。