医疗健康行业创新药前沿专题——拨云见日，稳步攻克第三代EGFRTKI耐药_30页_2mb

中信证券研究部：第三代EGFR-TKI耐药治疗市场分析总结

核心内容

中信证券研究部分析了第三代EGFR-TKI耐药治疗市场的发展现状及未来趋势，指出该领域存在巨大的临床治疗需求，并对相关创新疗法和药物进行了详细评估。以下是核心内容的总结：

市场规模

• 国内：约有8万名第三代EGFR-TKI耐药的晚期NSCLC患者，对应治疗市场规模约80亿元。
• 美国：约有1.42万名耐药患者，市场空间约27亿美元（约175亿元人民币）。

耐药机制

第三代EGFR-TKI耐药机制分为EGFR依赖性和非依赖性两种：

• EGFR依赖性耐药：以C797X突变为主，占约60%的耐药发生率。
• EGFR非依赖性耐药：包括MET扩增、HER2扩增、RAS-MAPK通路激活等，发生率是EGFR依赖性的2倍以上。

治疗策略

• 双靶向联合疗法：如EGFR/c-Met双抗及ADC，能有效克服EGFR非依赖性耐药。
• 第四代EGFR-TKI：针对T790M/C797S双突变，目前处于临床研究阶段。
• 免疫联合疗法：如PD-1联合抗血管生成药物和化疗，已在国内获批，显著延长PFS。
• ADC药物：如Trop-2 ADC和HER3 ADC，针对多种耐药机制展现出良好疗效。

主要观点

1. 第三代EGFR-TKI耐药市场潜力巨大，临床治疗需求尚未满足，存在大量未被满足的治疗需求。
2. 双靶向联合疗法是克服EGFR非依赖性耐药的重要手段，强生的埃万妥单抗在奥希替尼耐药患者中取得突破性进展。
3. 第四代EGFR-TKI药物如BLU-945，针对T790M/C797S双突变，展现出良好的治疗潜力。
4. 免疫联合疗法与ADC药物为EGFR-TKI耐药患者提供了新的治疗选择，显著改善PFS和ORR。
5. 生物药CDMO行业因耐药治疗需求增加而受益，建议关注药明生物。

关键信息

EGFR突变情况

• 全球转移性NSCLC患者中，EGFR突变发生率约为30%。
• 中国NSCLC患者中EGFR突变率约为45%，其中敏感突变（19Del和L858R）占85%~90%，罕见突变（如G179X、L861Q、S768I、20外显子插入等）占10%~15%。

第三代EGFR-TKI市场

• 2022年国内样本医院销售额中，第三代EGFR-TKI占比约75%。
• 2023年Q1，第三代EGFR-TKI样本医院销售额占比提升至81%。
• 2022年国内第三代EGFR-TKI药物合计销售额超过100亿元。

双靶向联合疗法

• 强生的埃万妥单抗联合拉泽替尼、卡铂和培美曲塞治疗奥希替尼耐药患者，取得显著疗效，ORR达50%，mPFS达10.1个月。
• 和黄医药的赛沃替尼在II期临床中显示出ORR为49%，mPFS为7.1个月。
• 艾伯维的ABBV-399联合奥希替尼治疗奥希替尼耐药患者，ORR达58%。

第四代EGFR-TKI

• BLU-945可选择性靶向L858R、C797X单突变或T790M/C797X双突变，有效克服耐药。
• 贝达药业、翰森制药、再鼎医药等国内企业也在布局第四代EGFR-TKI药物，处于早期临床阶段。

免疫联合疗法

• 信达生物的信迪利单抗联合贝伐珠单抗和化疗在ORIENT-31研究中取得显著PFS改善（6.9个月 vs 4.3个月）。
• 康方生物的PD-1/VEGF双抗依沃西（AK112）已提交上市申请，预计2024年获批。

ADC药物

• Trop-2 ADC（如DS-1062、SKB264）和HER3 ADC（如U3-1402）在耐药治疗中展现出良好潜力。
• ABBV-399联合奥希替尼治疗奥希替尼耐药患者，ORR为58%。

投资建议

关注公司

• 信达生物：PD-1单抗联合疗法，ORR达44%，mPFS达6.9个月。
• 康方生物：PD-1/VEGF双抗依沃西，ORR达68.4%，DCR达94.7%。
• 和黄医药：MET抑制剂赛沃替尼，联合奥希替尼治疗耐药患者，ORR达49%。
• 再鼎医药：拥有BLU-945国内权益，针对C797X突变。
• 药明生物：受益于EGFR-TKI耐药后治疗方案的迭代，建议关注。

投资评级

• 信达生物、康方生物、和黄医药、科伦博泰、百利天恒等公司被给予“买入”评级。
• 药明生物也被给予“买入”评级，因其在生物药CDMO领域的潜力。

风险因素

• 研发失败或速度不及预期。
• 产品商业化不及预期。
• 市场竞争加剧。
• 药品审批进度不及预期。

行业前景

• 随着EGFR-TKI耐药后治疗方案的不断迭代，生物药CDMO行业将获得显著增长。
• 双抗疗法和ADC药物有望成为耐药治疗的主要方向，带来新的市场需求。
• 第四代EGFR-TKI药物研发进展迅速，可能在未来几年内上市，为耐药患者提供新的治疗选择。

表格及图表目录

• 图1：第三代EGFR-TKI耐药的多重机制及对应治疗策略
• 图2：肺癌为全球第二大癌种
• 图3：全球常见癌种中肺癌患者死亡率高局首位
• 图4：全球转移性NSCLC患者基因突变类型及发生比例
• 图5：EGFR基因突变常见类型
• 图6：2016-2030年国内NSCLC药物市场规模及增长率
• 图7：国内样本医院3代EGFR-TKI销售额结构
• 图8：国内样本医院第三代EGFR-TKI药物销售额
• 图9：国内样本医院3代EGFR-TKI用药患者比例
• 图10：2022年国内样本医院第三代EGFR-TKI用药患者占比55%
• 图11：三代EGFR-TKI奥希替尼作为一线和二线疗法产生耐药的机制
• 图12：国内第三代EGFR-TKI耐药类型对应患者人群数量测算
• 图13：三代EGFR-TKI获得性耐药机制主要分为EGFR依赖性和非依赖性两大类
• 图14：针对MET扩增导致第三代EGFR-TKI获得性耐药的治疗方案及国内企业布局
• 图15：埃万妥单抗、拉泽替尼联合含铂化疗有效克服EGFR-TKI耐药
• 图16：赛沃替尼SAVANNAH研究主要临床数据
• 图17：赛沃替尼全球III期SAFFRON临床方案
• 图18：产生C797S突变的三类不同情况
• 图19：BLU-945单药针对EGFR-TKI耐药患者有效
• 图20：BLU-945联合奥希替尼有效降低T790M和C797X突变丰度
• 图21：针对第三代EGFR-TKI耐药的广谱治疗方案及国内企业布局
• 图22：信迪利单抗联合贝伐珠单抗和化疗显著延长患者PFS
• 图23：Trop-2在不同肿瘤中过度表达比例
• 图24：DS-1062抗肿瘤作用机理
• 图25：SKB264二期临床入组患者基线特征
• 图26：SKB264二期临床患者响应周期和持续时间
• 图27：BICR根据RECIST确定的HER3-DXd治疗客观反应率
• 图28：HER3-DXd在既往经过奥希替尼和含铂化疗患者中的PFS
• 图29：U3-1402关键II期临床研究HERTHENA-Lung01疗效数据

表格目录

• 表1：三代EGFR-TKI针对不同EGFR突变类型
• 表2：国内在研的EGFR/c-Met双抗及ADC产品
• 表3：国内已经获批及在研的MET选择性小分子抑制剂
• 表4：ABBV-399联合奥希替尼治疗奥希替尼耐药NSCLC的I/II期临床数据
• 表5：全球处于临床研究阶段的c-Met ADC项目
• 表6：国内处于临床研究阶段的第四代EGFR-TKI
• 表7：依沃西联合化疗用于EGFR-TKI耐药NSCLC临床数据对比
• 表8：重点在研PD-1/VEGF双抗研发进展
• 表9：重点在研Trop-2 ADC研发进展
• 表10：国内处于临床阶段靶向HER3的ADC产品
• 表11：针对EGFR-TKI耐药双抗疗法的单病人年用药剂量估测