艾昆纬-肿瘤学试验中的联合治疗剂量优化（英）-2025_16页_2mb

白皮书总结：肿瘤治疗中的组合疗法剂量优化试验设计

引言

• 组合疗法已成为肿瘤学创新的重要发展方向，能提高疗效、延缓耐药并改善患者结局。
• 剂量优化是该类疗法商业化面临的最重剂量，需严谨的试 验设计。
• FDA的Project Optimus要求放弃最大耐受剂量（MTD）理念，转而强调治疗获益风险平衡。

适应症选择与剂量优化

• 适应症选择影响初期研究方向，合约阶段需考虑后续扩展路径。
• 针对罕见病时，可能依赖非临床数据支持各成分贡献评估。

剂量递增方案概述

四种常见方案：

1. 顺序性剂量递增：顺序提升单一成分剂量，适用于无重叠毒性或PK相互作用的情况。
2. 平行（交错）剂量递增：同步调整组合中各成分剂量。
3. 健康志愿者优先人用评价（FIH）方案：先完成健康志愿者单药一期试验，获取关键药理毒理数据。
4. 单药人用引路人设计（Monotherapy lead-in）：患者先单药治疗，疗效及安全剂量再尝试联合。

复杂组合设计：二维剂量递增

• 用于两个以上新型疗法结合的场景，需分别评估每一剂量水平下其它组分持续恒定剂量时的暴露-应答（E-R）关系。
• 通过贝叶斯设计与E-R模型预测获益不良反应阈值。

操作性考量

• 实施多国试验需紧跟各国法规要求，如中国NMPA早期需提供中国患者人群一期数据。
• 早期研究决策影响研发策略，需综合考量非临床数据、潜在DDI、生物学活性等多方面因素。
• 利用CRO（合同研究组织）可加速试验进程，控制成本。

数据分析与模型辅助设计

• 运用模型辅助设计（Model-based design）和E-R建模来优化剂量水平选择。
• 常见分析方法包括：肿瘤生长抑制-OS建模、Cox比例风险模型和案例匹配。
• 一种名为"部分序贯CRM"（POCRM）的设计，通过预设剂量顺序，提升效率。

结论

• 精准剂量优化是推动组合疗法临床与商业成功的关键。
• 需整合转化科学、自适应试验设计与模型辅助研发方法，以符合FDA等监管机构要求。
• 合作有经验的CRO，如IQVIA，可更快优化出高效、耐受性良好的疗法，满足患者和监管规范需求。

这份白皮书为肿瘤组合疗法的研发提供了系统指引，兼顾理论与实践，对研发过程中的剂量合理性、操作可及性及与监管同步有重要支持作用。