2025-06-02-艾昆纬-肿瘤学试验中的联合治疗剂量优化（英）_16页_2mb

白皮书分析总结：肿瘤学试验中的联合疗法剂量优化

背景介绍

• 肿瘤治疗领域日益依赖联合疗法，2011-2023年FDA批准的292种联合疗法中，三分之一体积瘤药物组合。
• 这些疗法在一线治疗中的使用频率以及作为主要终点指标的一年总生存率均显著高于单药疗法。
• 新干预手段进入市场将扩大全球价值，估计到2028年，包含免疫疗法的联合方案可达到至少180亿美元市值。

剂量优化：从最大耐受剂量转变

• 历史上，剂量选择依赖于最大耐受剂量（MTD），但该方法适用于毒性与剂量呈单调递增的细胞毒性药物。
• 对于新型疗法如免疫疗法和靶向药物，剂量-反应/毒性曲线可能呈不同形态，高剂量不一定意味着更高疗效，最优剂量可能低于MTD。
• FDA的Project Optimus计划推动赞助商放弃MTD，强调治疗效益与风险平衡，优化早阶段试验设计以满足注册要求。

试验设计与操作考量

• 可行性规划：需确定剂量范围、组合数量及试验的现实可行性，影响样本量与资源投入。
• 全球协调：多国试验需适应各国监管差异和患者可及性，例如中国NMPA对亚组的特定要求。
• 剂量递增策略：序列递增、平行递增（交错设计）、先单药后联合等不同的递增设计适用于不同情境。
• 安全引渡（Lead-in）：初期需评估联合方案的安全性，并确保剂量快速调整。

数据分析：模型与模拟决策支持系统

• 利用模型驱动型药物开发（MIDD），运用**定量系统药理学（QSP）**整合临床前数据、药代动力学（PK）/药效动力学（PD）数据，识别优化剂量。
• 关键分析包括：
  • 暴露-响应（E-R）建模：识别最优剂量，考虑协变量和混杂因素。
  • Cox比例风险模型：分析生存结局与治疗的关系，兼顾统计显著性。
  • 病例匹配模型：控制队列间混杂因素。
• 包含过量进阶设计（瀑布图），结合Bayesian方法提高精度。

核心发现与建议

• 剂量优化是联合疗法成功上市并满足监管期望的关键。
• 模型化和模拟可显著提高剂量优化过程的精度和效率。
• 赞助商应从最初药物开发阶段即与监管机构沟通，利用FDA的项目FrontRunner。
• 与经验丰富的合同研究组织（CRO）合作有助于管理复杂性，并通过早期介入加快开发进程。
• 需密切关注**《建模指导文件》**（2024年8月发布），以应对监管趋势变化。

### 总结要点： 本文强调了在肿瘤联合药物开发中进行剂量优化的复杂性，并提出了使用模型驱动方法、良好规划和与监管机构的有效沟通来克服这一挑战的方法。它详细介绍了多种试验设计策略和如何处理协变量混淆，最终目的是实现更有效且可承受的联合疗法。