小核酸肝外靶向系列报告（一）——CNS与肾脏靶向递送破局_新战场呼之欲出_46页_2mb

小核酸肝外靶向系列报告（一）总结

核心内容

小核酸疗法在肝外靶向领域，特别是中枢神经系统（CNS）和肾脏疾病治疗中展现出巨大的潜力。随着技术的进步和临床验证的推进，CNS和肾靶向小核酸药物成为未来增长的重要方向。

主要观点

1. CNS小核酸疗法前景广阔

• 全球CNS疾病负担沉重，尤其以神经退行性疾病为主，小核酸疗法能够通过序列特异性沉默调控致病蛋白，具有高特异性与长效性。
• 肝外递送技术突破是小核酸进军CNS领域的重要催化剂，当前主要依赖鞘内注射和受体介导的全身给药方式。
• 代表药物如Alnylam的Mivelsiran、Arrowhead的ARO-MAPT-SC-1001和必贝特的BEBT-758在临床试验中表现出良好的靶向性和安全性，有望实现年注射一次的给药模式。
• 随着AD、ALS、PD等适应症的PoC数据密集披露，CNS小核酸的BD交易窗口期临近，平台卡位和管线布局将成为竞争关键。

2. 肾靶向小核酸平台稀缺，布局窗口期已至

• 肾脏疾病市场空间广阔，但当前小核酸治疗仍以抑制补体为主，肾直接靶向药物较少。
• Megalin受体是当前肾靶向递送的主流路径，Judo Bio、必贝特、瑞博生物等企业已布局相关平台。
• 诺华以17亿美元收购Regulus，凸显肾靶向小核酸平台的战略价值，目前该赛道尚未拥挤，先发优势显著。

关键信息

1. CNS小核酸研发进展

• Alnylam：C16修饰siRNA平台已用于Mivelsiran（靶向APP）治疗AD，鞘内注射每6个月一次，可显著降低APP蛋白水平。
• Arrowhead：TRiM BBB平台通过皮下注射实现全身给药，ARO-MAPT-SC-1001在NHP中表现出良好的CNS分布和长效性。
• 必贝特：POC-Neuron平台采用双肽并联构型，实现更高效的CNS递送，BEBT-758在NHP中展现年一针潜力。
• 瑞博生物：RIBO-PepSTAR™平台在小鼠和猴子中均实现高效的CNS基因沉默，具有双靶点开发能力。
• 大睿生物：APOLLO平台采用小分子偶联技术，实现高效CNS递送，具备每6个月给药潜力。
• Denali：TransportVehicle™平台通过Fc工程化实现安全的CNS递送，DNL628已进入临床。

2. 肾靶向小核酸进展

• Regulus：Farabursen是目前进展最快的肾靶向小核酸药物，用于治疗ADPKD，RGLS8429在保持肾暴露优势的同时显著提升安全性。
• Judo Bio：STRIKE平台首次报道Megalin受体介导的肾递送，在NHP中实现70%的靶基因敲低。
• 必贝特：POC肾脏平台通过多肽偶联实现高肾肝比，BEBT-730、BEBT-733等管线处于临床前阶段。
• 瑞博生物：RiboPepSTAR平台实现肾靶向，SR150处于临床前阶段。
• 炫景生物：LICOD平台尝试通过Megalin或利钠肽受体实现肾递送，RG021、RG023处于临床前。

投资建议

• 关注企业：瑞博生物、必贝特、Alnylam、Arrowhead。
• 赛道前景：CNS与肾靶向小核酸均处于高速扩张阶段，递送技术突破和管线布局是关键。

风险提示

• CNS适应症临床终点复杂，试验周期长。
• 肾靶向平台跨物种验证数据尚不充分。
• BD交易进展可能不及预期。
• 竞争格局快速变化，技术壁垒与市场进入难度增加。