> **来源：[研报客](https://pc.yanbaoke.cn)** # 小核酸肝外靶向系列报告（一）总结 ## 核心内容 小核酸疗法在肝外靶向领域，特别是中枢神经系统（CNS）和肾脏疾病治疗中展现出巨大的潜力。随着技术的进步和临床验证的推进，CNS和肾靶向小核酸药物成为未来增长的重要方向。 ## 主要观点 ### 1. **CNS小核酸疗法前景广阔** - 全球CNS疾病负担沉重，尤其以神经退行性疾病为主，小核酸疗法能够通过序列特异性沉默调控致病蛋白，具有高特异性与长效性。 - 肝外递送技术突破是小核酸进军CNS领域的重要催化剂，当前主要依赖鞘内注射和受体介导的全身给药方式。 - 代表药物如Alnylam的Mivelsiran、Arrowhead的ARO-MAPT-SC-1001和必贝特的BEBT-758在临床试验中表现出良好的靶向性和安全性，有望实现年注射一次的给药模式。 - 随着AD、ALS、PD等适应症的PoC数据密集披露，CNS小核酸的BD交易窗口期临近，平台卡位和管线布局将成为竞争关键。 ### 2. **肾靶向小核酸平台稀缺，布局窗口期已至** - 肾脏疾病市场空间广阔，但当前小核酸治疗仍以抑制补体为主，肾直接靶向药物较少。 - Megalin受体是当前肾靶向递送的主流路径，Judo Bio、必贝特、瑞博生物等企业已布局相关平台。 - 诺华以17亿美元收购Regulus，凸显肾靶向小核酸平台的战略价值，目前该赛道尚未拥挤，先发优势显著。 ## 关键信息 ### 1. **CNS小核酸研发进展** - **Alnylam**：C16修饰siRNA平台已用于Mivelsiran（靶向APP）治疗AD，鞘内注射每6个月一次，可显著降低APP蛋白水平。 - **Arrowhead**：TRiM BBB平台通过皮下注射实现全身给药，ARO-MAPT-SC-1001在NHP中表现出良好的CNS分布和长效性。 - **必贝特**：POC-Neuron平台采用双肽并联构型，实现更高效的CNS递送，BEBT-758在NHP中展现年一针潜力。 - **瑞博生物**：RIBO-PepSTAR™平台在小鼠和猴子中均实现高效的CNS基因沉默，具有双靶点开发能力。 - **大睿生物**：APOLLO平台采用小分子偶联技术，实现高效CNS递送，具备每6个月给药潜力。 - **Denali**：TransportVehicle™平台通过Fc工程化实现安全的CNS递送，DNL628已进入临床。 ### 2. **肾靶向小核酸进展** - **Regulus**：Farabursen是目前进展最快的肾靶向小核酸药物，用于治疗ADPKD，RGLS8429在保持肾暴露优势的同时显著提升安全性。 - **Judo Bio**：STRIKE平台首次报道Megalin受体介导的肾递送，在NHP中实现70%的靶基因敲低。 - **必贝特**：POC肾脏平台通过多肽偶联实现高肾肝比，BEBT-730、BEBT-733等管线处于临床前阶段。 - **瑞博生物**：RiboPepSTAR平台实现肾靶向，SR150处于临床前阶段。 - **炫景生物**：LICOD平台尝试通过Megalin或利钠肽受体实现肾递送，RG021、RG023处于临床前。 ## 投资建议 - **关注企业**：瑞博生物、必贝特、Alnylam、Arrowhead。 - **赛道前景**：CNS与肾靶向小核酸均处于高速扩张阶段，递送技术突破和管线布局是关键。 ## 风险提示 - CNS适应症临床终点复杂，试验周期长。 - 肾靶向平台跨物种验证数据尚不充分。 - BD交易进展可能不及预期。 - 竞争格局快速变化，技术壁垒与市场进入难度增加。