测序中国-2019癌症免疫治疗专题报告-2019.1-87页_22mb

2019癌症免疫治疗专题报告总结

核心内容

2019年癌症免疫治疗领域聚焦于三大方向：免疫检查点单抗疗法、过继细胞免疫疗法（ACT）以及肿瘤新生抗原疫苗。报告中提到PD1抗体在临床中的广泛应用，并指出其治疗有效率约为20%，仍存在筛选有效人群和优化治疗策略的挑战。同时，报告也讨论了免疫治疗中涉及的多种生物标志物及其对疗效预测和优化的重要性。

主要观点

• 免疫检查点单抗疗法：PD1/PD-L1抗体已成为癌症免疫治疗的主流，有效率虽低，但对部分患者可带来长期生存获益。然而，其高昂的治疗费用和不良反应（如免疫性心肌炎、超进展）限制了其广泛应用。PD-L1表达、dMMR/MSI-H、TMB等生物标志物被用于筛选应答者。

• 过继细胞免疫疗法（ACT）：包括CAR-T和TCR-T两种疗法。CAR-T在血液肿瘤中表现突出，但对实体瘤效果有限，且面临安全性和靶点选择的问题。TCR-T在实体瘤中显示出更好的疗效，但其开发难度较高，且需避免脱靶效应。

• 肿瘤新生抗原疫苗：作为新型免疫治疗手段，其依赖于新抗原的识别机制。新抗原预测技术虽有进展，但目前精准度和临床应用仍有限，需结合HLA分型和T细胞受体分析。

关键信息

一、免疫检查点抗体

1.1 检查点抗体的兴起和繁盛

• PD1/PD-L1单抗：2014年陈列平教授揭示PD-L1/PD-1通路的作用，为免疫治疗奠定理论基础。2014年Opdivo和Keytruda获批，标志着免疫治疗进入临床应用阶段。
• 市场与疗效：2017年PD1/PD-L1抗体市场规模接近100亿美元。在非小细胞肺癌中，PD1抗体治疗使五年生存率从不到5%提升至16%。
• 生物标志物：PD-L1表达、dMMR/MSI-H、TMB、肿瘤浸润淋巴细胞、HLA基因型、肠道菌群状态等均与治疗应答相关。

1.2 治疗挑战

• 经济负担：PD1单抗每月约4万元，一年约48万元。
• 不良反应：PD1/PD-L1抗体可能引发严重免疫性心肌炎，且联合治疗（如PD1+CTLA4）可能增加副作用发生率。
• 疗效预测：TMB、PD-L1、IFNγ评分、IMPRES评分、Tide评分等均被用于预测疗效，其中Tide评分显示AUC值为0.8，优于其他指标。

二、过继细胞免疫治疗

2.1 CAR-T细胞疗法

• 发展历程：CAR-T疗法从1993年第一代CAR结构发展而来，第二代CAR-T（如CD28和4-1BB）在临床中取得较好疗效，第三代CAR-T在体外表现更好。
• 挑战：实体瘤中CAR-T疗效有限，且存在脱靶毒性。例如，靶向Her2和Mesothelin的CAR-T可能引发致命副作用。
• 通用型CAR-T：Cellectis公司开发的通用型CAR-T产品UCART19、UCART123等，通过TALEN或CRISPR技术去除TCR，以减少免疫排斥。

2.2 TCR-T细胞疗法

• 治疗机制：TCR-T通过识别MHC递呈的抗原多肽，具有更广的靶标范围，适用于实体瘤。
• 疗效：在滑膜肉瘤和黑色素瘤中，TCR-T的应答率分别为61%和55%，多发性骨髓瘤中达80%应答率。
• 副反应：相比CAR-T，TCR-T副反应较轻，但需严格筛选TCR靶点，以避免on-target/off-tumor毒性。

三、治疗性肿瘤相关抗原疫苗和新生抗原疫苗

• 治疗性肿瘤疫苗：已有30年发展历史，主要使用TAA抗原，但疗效有限，如GSK1572932A和Stimuva等项目均未成功。
• 新生抗原疫苗：基于肿瘤基因突变形成的新抗原，具有更高的免疫特异性。新抗原预测依赖于HLA分型和突变分析，目前精度仍有待提升。

四、生物标志物分类与预测

• 免疫机制：免疫编辑理论将肿瘤与免疫系统关系分为三个阶段，有助于理解生物标志物的作用。
• 基础研究：TMB、dMMR/MSI-H、DDR突变、SCNA等均与免疫治疗应答相关。
• 临床应用：PD-L1、TMB、IFNγ评分、IMPRES评分等已被纳入临床试验和指南，用于疗效预测。

产业格局

• 免疫检查点抗体：BMS、默克、君实生物、信达生物等公司产品已上市，市场竞争激烈。
• CAR-T：诺华、Kite、Juno等公司产品已进入临床，通用型CAR-T成为未来发展方向。
• TCR-T：Adaptimmune、Cellectis、香雪制药等企业布局该领域，研究进展显著。
• 治疗性疫苗：多项临床试验失败，但新生抗原疫苗仍被视为未来方向。

趋势与展望

• 生物标志物：TMB、PD-L1、IFNγ评分、IMPRES评分等是当前免疫治疗的关键预测指标。
• 技术发展：随着测序技术和生物信息学的进步，新抗原预测和TCR优化将提高精准治疗效果。
• 联合治疗：免疫治疗与化疗、放疗、靶向治疗等联合应用可能提高疗效，但仍需更多研究验证。
• 微生物影响：肠道菌群多样性与免疫治疗效果密切相关，抗生素治疗可能影响疗效，微生物干预或成为新的治疗策略。

专家观点

• 生物标志物整合：多种标志物的联合使用可能提高疗效预测的准确性。
• 个性化治疗：TCR-T和新抗原疫苗可能成为个性化免疫治疗的重要方向。
• 未来挑战：如何优化生物标志物的应用，提高治疗有效率和安全性，是未来研究的重点。

结论

2019年癌症免疫治疗在理论和临床应用上均有显著进展，但其有效率和安全性仍是挑战。生物标志物的发展为精准免疫治疗提供了基础，未来需进一步整合多种标志物，推动个性化治疗策略的发展。