20201019-财通证券-小核酸药物技术发展现状与趋势_小核酸药物—引领未来_机遇已现_56页_3mb

投资评级：增持(维持) 小核酸药物—引领未来，机遇已现

核心内容

小核酸药物作为生物医药领域的第三次革命，因其独特的分子设计、靶点选择和治疗机制，展现出巨大的市场潜力和投资价值。相比传统小分子药物和单抗药物，小核酸药物具有更高的特异性、更短的研发周期和更丰富的靶点选择，同时在化学修饰和递送系统上的技术进步，进一步提升了其成药性和临床应用前景。本文重点分析了小核酸药物的技术发展现状、作用机理、研发现状以及国内外代表性企业的发展情况，并提出了投资建议和风险提示。

主要观点

• 小核酸药物具有平台化效应：小核酸药物的开发基于基因序列设计，避免了传统药物研发中的盲目性，且化学修饰和递送系统具有平台性，有助于快速开发和商业化。
• 小核酸药物已进入更广泛适应症领域：随着Inclisiran等药物获批，小核酸药物开始拓展至慢病和癌症等市场，有望在未来30年内创造千亿美金级别市场。
• 小核酸药物在临床表现上已初见成效：Nusinersen、Patisiran、Givosiran等药物已成功上市，展现出良好的疗效和商业化潜力。
• 化学修饰与递送系统是关键：化学修饰提高了小核酸药物的稳定性、靶向性和疗效，而递送系统则进一步提升了其在体内的分布和安全性。
• 国内企业值得关注：苏州瑞博、海昶生物、圣诺制药、中美瑞康等国内企业在小核酸药物领域具备一定技术积累和研发管线，是未来投资的重要方向。

关键信息

小核酸药物概述

• 小核酸药物包括反义寡核苷酸（ASO）和小干扰RNA（siRNA）。
• 小核酸药物作用于基因层面，具有较高的特异性和靶点选择性，适用于传统药物难以治疗的疾病。
• 化学修饰和递送系统是小核酸药物研发和应用的核心。

技术优势

• 设计简便、研发周期短：通过基因测序即可设计治疗序列，大幅缩短研发时间。
• 特异性高：由于人类基因组中每个序列出现频率极低，小核酸药物的特异性极强。
• 半衰期长：通过化学修饰，小核酸药物在体内的半衰期显著延长，提升了治疗效果。

研发现状

• ASO药物：全球已有8款ASO药物获批，包括Fomivirsen、Mipomersen、Eteplirsen、Nusinersen、Inotersen、Volanesorsen、Golodirsen和Viltolarsen。
• siRNA药物：目前有两款siRNA药物获批，分别是Patisiran（治疗hATTR）和Givosiran（治疗急性肝卟啉症）。
• 适应症广泛：小核酸药物已覆盖神经、肌肉、代谢、眼科等多领域，未来有望拓展至更多疾病。

化学修饰发展趋势

• 第一代：以硫代磷酸酯（PS）修饰为主，提高稳定性，但存在肝毒性问题。
• 第二代：采用甲基膦酸酯（MP）修饰，提升亲和力和吸收率，但仍有效率低的问题。
• 第三代：包括锁核酸（LNA）和吗啉代寡核苷酸（PMO）等，具有更高的靶向性和稳定性，但仍需结合递送系统以实现更佳效果。

递送系统发展概况

• 阳离子脂质体（LNP）：用于siRNA药物，如Patisiran，具有高效的递送能力。
• GalNAc技术：用于ASO药物，如Inotersen和Pelacarsen，具有高度肝靶向性。
• 递送系统的重要性：递送系统可解决化学修饰无法解决的靶向性、效率和安全性问题，是小核酸药物成功的关键。

国外头部企业

• Alnylam：siRNA领域的领头羊，研发成功率高，已有多款药物获批。
• Ionis：ASO技术的先驱，拥有多个成功药物，如Spinraza、Tegsedi。
• Sarepta：专注于DMD治疗，已获批Eteplirsen和Golodirsen。
• Arrowhead：专注于主动靶向递送技术，致力于提高药物的靶向性和效率。
• White Oak Group：开发新型脂质体递送系统，用于肿瘤治疗。

国内企业

• 苏州瑞博：在小核酸药物领域有较强的科研实力和研发管线。
• 海昶生物：专注于小核酸药物研发，具有一定的技术积累。
• 圣诺制药：在小核酸药物的临床转化方面有显著进展。
• 中美瑞康：在小核酸药物的递送系统方面有所突破。

投资建议

• 增持评级：小核酸药物行业即将进入爆发期，预计未来30年可创造千亿美金市场。
• 重点关注企业：苏州瑞博、海昶生物、圣诺制药、中美瑞康等国内企业。

风险提示

• 研发进度不达预期：小核酸药物的开发仍面临一定的技术挑战。
• 临床失败：药物在临床试验中可能因疗效不足或安全性问题而失败。
• 商业化不及预期：尽管临床表现良好，但药物的商业化仍需克服市场接受度和成本等障碍。

图表目录

• 图1：自然界的中心法则
• 图2：小核酸药物主要适应症
• 图3：ASO药物销售额
• 图4：以Patisiran为例的siRNA药物销售情况
• 图5：ASO空间位阻作用
• 图6：ASO作用于mRNA或pre-mRNA
• 图7：siRNA作用机制
• 图8：ASO药物研发现状
• 图9：ASO药物适应症情况
• 图10：ASO药物主要在研企业
• 图11：siRNA药物研发现状
• 图12：siRNA药物治疗领域
• 图13：siRNA药物主要在研企业
• 图14：小核酸药物化学修饰发展趋势
• 图15：小核酸化学修饰的三代技术
• 图16：脂质体LNP递送系统示意图
• 图17：GalNAc递送技术
• 图18：Fomivirsen结构式
• 图19：Fomivirsen疗效
• 图20：Mipomersen作用机制
• 图21：Mipomersen化学修饰
• 图22：Mipomersen对动脉粥样硬化血脂和HDL-C的影响
• 图23：Eteplirsen针对51号外显子治疗策略
• 图24：Eteplirsen PMO化学修饰
• 图25：Eteplirsen临床数据
• 图26：Eteplirsen销售情况
• 图27：Nusinersen化学修饰
• 图28：Nusinersen作用机制
• 图29：Nusinersen疗效显著
• 图30：Nusinersen（Spinraza）销售额
• 图31：Inotersen化学修饰
• 图32：haTTR致病机制
• 图33：Inotersen作用机制
• 图34：Inotersen临床结果
• 图35：Inotersen销售额
• 图36：Volanesorsen化学修饰
• 图37：Volanesorsen作用机制
• 图38：Volanesorsen疗效
• 图39：Golodirsen化学修饰
• 图40：Viltolarsen化学修饰
• 图41：51号与53号外显子突变
• 图42：Pelacarsen作用机理
• 图43：Patisiran核酸序列与修饰
• 图44：STC与ESC
• 图45：advanced ESC与 ESC+
• 图46：Patisiran处方工艺
• 图47：阳离子脂质体递送图示
• 图48：Patisiran临床疗效
• 图49：Patisiran专利情况
• 图50：Patisiran销售额保持高速增长
• 图51：Givosiran化学修饰
• 图52：GalNAc肝靶向递送的作用机理
• 图53：Givosiran疗效
• 图54：Givosiran专利情况
• 图55：Inclisiran化学修饰
• 图56：Inclisiran作用机理
• 图57：Inclisiran2期临床数据
• 图58：Alnylam研发方向与管线情况
• 图59：Alnylam RNAi平台技术
• 图60：Alnylam计划每年递交2-4个IND
• 图61：Alnylam研发成功率高
• 图62：Ionis管线
• 图63：Ionis管线
• 图64：Ionis LICA技术平台
• 图65：Sarepta小核酸管线
• 图66：PMO结构
• 图67：PPMO示意
• 图68：PPMO动物数据
• 图69：Arrowhead管线
• 图70：TRiM系统
• 图71：White Oak新型脂质体递送系统
• 图72：苏州瑞博管线情况
• 图73：海昶生物小核酸药物管线情况
• 图74：圣诺制药管线情况
• 图75：中美瑞康管线

表格目录

• 表1：核酸药物与传统药物比较
• 表2：小核酸药物的优势
• 表3：1998年-至今已上市的ASO与siRNA药物
• 表4：三代小核酸化学修饰主要优缺点
• 表5：Alnylam核酸序列模板技术迭代过程
• 表6：Patisiran LNP载体中各组分作用
• 表7：GalNAc优劣势