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报告摘要

激酶抑制剂：前方的路

核心内容概述

激酶抑制剂作为药物靶标，在过去30年中取得了显著进展，已有38种获批用于癌症治疗，如伊马替尼。激酶在信号转导中起关键作用，参与调控多种生物过程，包括癌症、免疫、炎症、退行性疾病和传染病。尽管激酶抑制剂在肿瘤学领域已有广泛应用，但其在其他疾病领域的应用仍处于探索阶段，且面临诸多挑战，如耐药性、靶标选择性、药物渗透性等。同时，药物化学和计算方法的进步为激酶抑制剂的发现和开发提供了新的方向。

主要观点

激酶在多种疾病中的治疗潜力
- 激酶不仅是癌症治疗的重要靶标，还与免疫、炎症、退行性疾病和传染病密切相关。
- 激酶抑制剂在非肿瘤领域的应用正在扩展，如自身免疫和炎症性疾病、退行性疾病及传染性疾病。
肿瘤治疗中的新靶标与联合疗法
- 新型激酶靶标包括调节转录的CDK（如CDK7、CDK8、CDK9）和调节免疫应答的激酶（如TAM家族、PI3Kδ、PI3Kγ、CSF1R）。
- 激酶抑制剂与免疫疗法（如PD1/PDL1阻断剂）的联合使用可增强抗肿瘤效果，延长治疗响应。
激酶抑制剂开发的挑战
- 耐药性：如EGFR、ALK、CDK4/6等靶标的耐药性机制多样，包括突变、上调和旁路激活。
- 靶标选择性：早期激酶抑制剂缺乏选择性，容易引起脱靶毒性，因此开发更特异性的抑制剂成为关键。
- 药物渗透性：针对中枢神经系统疾病，需要优化药物以穿过血脑屏障或血-眼屏障。
药物化学与计算技术的突破
- 激酶降解技术：如PROTACs（蛋白水解靶向嵌合体）和小分子诱导的蛋白质降解方法，为克服耐药性提供了新思路。
- 共价抑制剂：不可逆激酶抑制剂具有延长药效、高效力等优势，但面临脱靶、耐药等挑战。
- 计算辅助药物设计：通过水分子掺入、FEP计算等方法提升分子对接能力，优化化合物筛选。

关键信息

靶向转录相关激酶的药物

激酶靶标	化合物	公司	适应症	开发阶段
CDK7	SY-1365	Syros Pharmaceuticals	Advanced solid tumours	Phase I
CDK8	Cortistatin A	Merck	AML	Preclinical
CDK8	CCT251545	Merck	Colorectal cancer	Preclinical
CDK9	Flavopiridol	Tolero Pharmaceuticals	Relapsed and/or refractory AML	Phase II
CDK12/13	NVP-2	Novartis	Transcriptionally addicted cancers	Preclinical
CDK12/13	BAY1251152	Bayer	Advanced blood cancers	Phase I

靶向免疫系统相关激酶的药物

激酶靶标	化合物	公司	适应症	开发阶段
TAM家族	BGB324	BerGenBio ASA	AML, MDS, NSCLC, TNBC	Phase Ib/II
CSF1R	BLZ945	Novartis	Advanced solid tumours	Phase I/II
PI3Kδ	Idelalisib	Gilead	CLL, FL, SLL	FDA approved
PI3Kδ/γ	IPI-145	Verastem	Mild asthma	Phase II
PI3Kγ	IPI-549	Infinity Pharmaceuticals	NSCLC, melanoma	Phase I

靶向非肿瘤领域的药物

激酶靶标	化合物	公司	适应症	开发阶段
JAK-STAT	Tofacitinib	Pfizer	Rheumatoid arthritis	Approved
BTK	HM71224, CC-292, M2951, Evobrutinib	Hanmi, Celgene, Merck	Rheumatoid arthritis, SLE	Phase I–II
PI3Kδ	Lenolisib	Novartis	Activated PI3Kδ syndrome, Primary Sjögren syndrome	Phase II/III
VEGFR/PDGFR	X-82	Tyrogenex	Wet AMD	Phase II
SRPK1	SPHINX31	Exonate	Wet AMD	Preclinical