全球潜力靶点及FIC产品研究调研报告（2025年第1季度）_53页_8mb

2025第1季度全球潜力靶点及FIC产品调研报告总结

核心内容概览

2025年1月，美国FDA发布了2024年批准上市的新药报告，其中包含50种新药，其中有24款（48%）为first-in-class药物，表明创新药物在新药研发中占据重要地位。本报告聚焦于2025年第一季度的潜力靶点及FIC（First-in-Class）产品，分析其作用机制、临床进展及专利布局。

主要观点

1. 潜力单靶点及FIC品种特点

• PRMT5抑制剂：新一代PRMT5抑制剂如TNG462，相较于第一代药物（如GSK3326595），在机制上优化，能够选择性地作用于PRMT5·MTA复合物，从而降低毒性并拓宽治疗窗口。TNG462具有高选择性和效力，适用于MTAP缺失的癌症治疗，目前处于I/II期临床试验阶段。
• HPK1抑制剂：HPK1是肿瘤免疫治疗的重要靶点，抑制HPK1可增强T细胞活性，提高抗肿瘤效果。AZ3246是目前研究较多的HPK1抑制剂，具有良好的药代动力学特性，并在小鼠模型中显示出良好的疗效。
• GPR119激动剂：GPR119在调节葡萄糖稳态和摄食行为中起重要作用，是治疗2型糖尿病、肥胖症和代谢相关脂肪性肝病（MAFLD）的潜在靶点。化合物21b在多个动物模型中显示出良好的降糖和减重效果，具有开发潜力。
• LTC4S抑制剂：LTC4S是白三烯C4合酶，参与炎症反应，抑制其可减少炎症介质的产生。GJG057是一种高效的LTC4S抑制剂，但因治疗指数有限，未进入临床试验，目前研究其外用潜力。
• ENPP1抑制剂：ENPP1通过调节cGAS-STING通路影响免疫反应和肿瘤免疫逃逸，其抑制剂如化合物30在小鼠模型中显示出协同增强抗PD-L1抗体的抗肿瘤效果。
• BMX抑制剂：BMX是一种非受体酪氨酸激酶，其抑制剂如B6a在胃癌模型中表现出良好的抗肿瘤活性，但需注意其对正常细胞的潜在毒性。
• CDK9抑制剂：CDK9在转录调控中起关键作用，其抑制剂如T7在奥希替尼耐药NSCLC中显示出良好的疗效，且具有良好的代谢稳定性和药代动力学特性，T7与BRD4抑制剂的联合使用可增强治疗效果。
• hCES2A共价抑制剂：hCES2A是脂肪酸代谢相关靶点，共价抑制剂的开发可提高其选择性和效力，目前处于研究阶段。

关键信息

1. PRMT5抑制剂

• 作用机制：通过MTA与SAM竞争性结合PRMT5，实现对MTAP缺失癌细胞的选择性杀伤。
• 代表性化合物：TNG462，效力提升700倍，具有良好的DMPK特性，适用于QD给药。
• 临床进展：处于I/II期临床试验阶段。
• 专利布局：中国、美国、欧洲、日本等为主要受理局，专利申请数量较多，但尚无获批药物。

2. HPK1抑制剂

• 作用机制：抑制HPK1可增强T细胞活性，提高抗肿瘤效果。
• 代表性化合物：AZ3246，EC50为90nM，具有良好的口服特性。
• 临床进展：处于I期临床试验阶段。
• 专利布局：日本、中国、美国为主要受理局，专利申请数量较多。

3. GPR119激动剂

• 作用机制：激活GPR119可促进胰岛素分泌，抑制食欲，适用于2型糖尿病和肥胖症。
• 代表性化合物：21b，EC50为3.8nM，口服试验中表现出17.0%的降糖疗效。
• 临床进展：处于临床前研究阶段。
• 专利布局：美国、欧洲、日本、中国等为主要受理局，专利申请数量较多。

4. LTC4S抑制剂

• 作用机制：抑制LTC4S可减少炎症介质的产生，适用于哮喘和炎症性疾病的治疗。
• 代表性化合物：GJG057，IC50为44nM，效力比AZD9898提高20倍。
• 临床进展：未进入临床，但正在评估外用潜力。
• 专利布局：欧洲、美国、日本、中国等为主要受理局，专利申请数量较多。

5. ENPP1抑制剂

• 作用机制：通过水解2’3’-cGAMP调节cGAS-STING通路，影响免疫反应和肿瘤免疫逃逸。
• 代表性化合物：化合物30，IC50为8.05nM，在乳腺癌模型中协同增强抗PD-L1抗体的疗效。
• 临床进展：处于临床前研究阶段。
• 专利布局：日本、美国、欧洲、中国等为主要受理局，专利申请数量较多。

6. BMX抑制剂

• 作用机制：BMX是Tec激酶家族成员，抑制其可影响肿瘤细胞增殖和凋亡。
• 代表性化合物：B6a，对BMX具有优异的抑制作用，对多种癌细胞系有效。
• 临床进展：处于临床前研究阶段，需注意对正常细胞的毒性。
• 专利布局：日本、欧洲、美国、中国等为主要受理局，专利申请数量较多。

7. CDK9抑制剂

• 作用机制：CDK9通过磷酸化RNA聚合酶II促进转录延伸，抑制其可降低Mcl-1水平，从而诱导细胞凋亡。
• 代表性化合物：T7，具有良好的代谢稳定性和选择性，可与BRD4抑制剂协同作用。
• 临床进展：处于临床前研究阶段。
• 专利布局：美国、欧洲、中国、巴西等为主要受理局，专利申请数量较多。

8. hCES2A共价抑制剂

• 作用机制：通过共价结合抑制hCES2A，影响脂肪酸代谢。
• 代表性化合物：未具体提及，但已进入研究阶段。
• 临床进展：处于研究阶段。
• 专利布局：美国、欧洲、中国等为主要受理局，专利申请数量较多。

总结

本报告重点分析了2025年第一季度的潜力单靶点及FIC药物，涵盖PRMT5、HPK1、GPR119、LTC4S、ENPP1、BMX、CDK9及hCES2A等靶点。各靶点药物在作用机制、临床进展和专利布局方面均展现出不同的特点和潜力。PRMT5和CDK9抑制剂在抗肿瘤领域表现突出，而GPR119和HPK1激动剂则在代谢性疾病治疗中具有重要价值。尽管部分药物尚未进入临床，但其在体外和动物模型中的表现令人鼓舞，为未来药物开发提供了重要参考。