医药生物行业生物药前沿研究系列之RNA靶向药物：后单抗时代新浪潮-20210406-广发证券-63页_4mb
报告摘要
医药生物行业：RNA靶向药物发展分析
核心内容概述
RNA靶向药物作为继小分子药物、抗体药物之后的现代新药第三次浪潮，正在成为生物制药领域的重要方向。其通过调控基因表达，能够作用于传统药物难以靶向的“不可成药”蛋白靶点，从而拓展治疗范围。目前，RNA靶向药物主要包括反义寡核苷酸（ASO）、小干扰RNA（siRNA）、微小RNA（miRNA）、短激活RNA（saRNA）等类型，具有候选靶点丰富、研发周期短、药效持久和临床开发成功率高等优势。
主要观点与关键信息
1. RNA靶向药物的潜力与优势
- 潜力：RNA靶向药物可以作用于mRNA和非编码RNA（ncRNA），从而实现对基因表达的调控，适用于遗传疾病、肿瘤、代谢疾病、自身免疫性疾病等广泛领域。
- 优势：
- 靶向特异性强，能够实现单碱基水平上的序列特异性。
- 药物作用长效，部分药物可实现数周甚至数月一次的给药频率。
- 药物设计简便，研发周期较短，临床转化效率高。
- 候选靶点丰富，适应症分布广泛。
2. RNA靶向药物的发展现状
- 药物获批加速：RNA靶向药物的研发已取得重大进展，递送技术、化学修饰和药学研究等均有所突破。目前，全球已有十余款ASO、siRNA药物以及mRNA疫苗获批上市。
- 技术成熟：RNA靶向药物的平台技术正在快速成熟，并逐步拓展至更多疾病领域。例如，2018年首个siRNA药物Patisiran获批，2020年首个小分子RNA靶向药物Evrysdi获批。
- 资本市场关注：RNA靶向药物逐渐受到资本市场的青睐，许多生物科技公司获得大量投资，大型制药企业也纷纷通过授权、合作等方式参与RNA药物开发。
3. RNA靶向药物设计策略
- 化学修饰：稳定性化学修饰是提升RNA药物疗效与安全性的关键，通过修饰可增强药物的体内稳定性、降低脱靶效应，并提升药代动力学特性。
- 递送系统：有效的递送系统如脂质纳米颗粒（LNP）、GalNAc配体等，可以显著提高药物的靶向性和生物利用度，使RNA药物能够到达特定组织，如肝脏。
- 生产工艺优化：如BEARs（生物可降解RNA支架）等新型生产工艺正在推动RNA药物的规模化生产，提高其商业化能力。
4. 代表公司与药物
- 全球领先企业：Ionis Pharmaceuticals、Alnylam、Sarepta Therapeutics、Arrowhead Pharmaceuticals、Dicerna Pharmaceuticals等公司是RNA靶向药物研发的领先者。
- 国内领先企业：瑞博生物、凯莱英、药明康德等企业在中国市场占据重要地位，特别是在寡核苷酸CDMO和小核酸药物研发方面。
- 已上市药物：包括Nusinersen（Spinraza）、Patisiran（Onpattro）、Givosiran（Givlaari）、Inclisiran（Leqvio）等，这些药物主要针对罕见病、代谢疾病、神经系统疾病等。
5. 投资建议
- 关注国内企业：建议关注瑞博生物、凯莱英和药明康德等企业，这些公司正在积极布局RNA靶向药物领域。
- 把握技术趋势：随着RNA靶向药物技术的不断成熟，其在治疗罕见病、代谢疾病、肿瘤等领域的应用前景广阔，具备较高的投资价值。
风险提示
- 研发失败风险：RNA靶向药物研发仍处于早期阶段，存在较高的技术风险和研发失败的可能性。
- 商业化风险：由于RNA药物的高成本和复杂的递送系统，其商业化过程中可能面临市场接受度低、成本高和副作用等问题。
- 技术瓶颈：包括内体逃脱、组织靶向性、免疫原性等技术问题，仍需进一步突破。
重点公司估值与财务分析
| 股票简称 | 股票代码 | 货币 | 最新收盘价（元） | 最近报告日期 | 评级 | 合理价值（元/股） | EPS（2021E） | EPS（2022E） | PE（2021E） | PE（2022E） | EV/EBITDA（2021E） | EV/EBITDA（2022E） | ROE（2021E） | ROE（2022E） |
|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|
| 药明康德 | 603259 | CNY | 146.88 | 2021/01/22 | 买入 | 187.00 | 1.70 | 2.22 | 86.40 | 66.16 | 59.00 | 43.70 | 17.00 | 18.10 |
| 凯莱英 | 002821 | CNY | 298.2 | 2020/04/29 | 买入 | 213.20 | 4.02 | 5.18 | 74.18 | 57.57 | 69.84 | 54.07 | 10.00 | 11.80 |
未来展望
- 技术突破：RNA靶向药物的递送系统和化学修饰技术将持续进步，解决内体逃脱、组织靶向性、免疫原性等关键问题。
- 适应症拓展：未来RNA靶向药物将逐步从罕见病向肿瘤、代谢疾病等适应症基数更大的领域拓展。
- 市场增长：随着技术成熟和资本投入增加，RNA靶向药物市场将迎来快速增长，成为生物制药的重要组成部分。
图表索引
- 图1：大量蛋白靶点目前没有对应药物
- 图2：不同类型药物特性对比
- 图3：小核酸药物的临床转化以及开发成功率相对较高
- 图4：近年来RNA靶向疗法逐渐得到资本重视
- 图5：不同RNA亚型及其功能
- 图6：RNA靶向疗法的技术与临床转化正快速成熟
- 图7：ASO药理机制
- 图8：部分已上市ASO药物的分子结构与化学修饰方式
- 图9：siRNA药物的药理机制
- 图10：部分已上市siRNA药物的分子结构与化学修饰方式
- 图11：miRNA的药理学机制
- 图12：saRNA药理机制
- 图13：CRISPR/Cas9基因编辑的作用机理
- 图14：RNA靶向药物的化学修饰策略
- 图15：RNA靶向药物的化学修饰类型与功效
- 图16：全球寡糖核酸药物递送系统概览
- 图17：LNPs递送系统在siRNA药物的应用
- 图18：GalNAc配体的应用大大提升了核酸药物的生物利用度
- 图19：GalNAc在siRNA药物中的应用
- 图20：GalNAc在ASO药物中的应用
- 图21：其他核酸药物递送系统概览
- 图22：局部给药是核酸药物可选路径之一
- 图23：BEARs生产所使用的RNA稳定性支架
- 图24：小分子RNA靶向药物的作用机理
- 图25：Ionis自主研发管线
- 图26：Ionis合作研发管线
- 图27：Ionis的化学修饰平台LICA发展阶段
- 图28：Sarepta的研发管线
- 图29：Alnylam已获批上市产品概览
- 图30：ONPATTRO全球销售额（百万美元）
- 图31：GIVLAARI全球销售额（百万美元）
- 图32：Alnylam研发管线
- 图33：Alnylam的化学修饰技术平台
- 图34：增强稳定性化学修饰技术大幅拓展治疗窗口
- 图35：PCSK9单抗在临床上使用的痛点
- 图36：Inclisiran临床3期结果
- 图37：Arbutus研发管线
- 图38：Arrowhead的研发管线
- 图39：Arrowhead的TRiM技术平台
- 图40：Arrowhead的DPC技术平台
- 图41：Dicerna研发管线
- 图42：Dicerna的GalXC药物递送技术平台
- 图43：Silence Therapeutics的研发管线
- 图44：Silence Therapeutics的GOLD技术平台
- 图45：MiNA研发管线
- 图46：Arrakis的研发管线
- 图47：RNA修饰蛋白的不同类别
- 图48：Sirnomics研发管线
- 图49：瑞博生物的研发技术平台
- 图50：瑞博生物的研发管线
- 图51：中美瑞康研发管线
表格索引
- 表1：RNA靶向药物特性与竞争优势
- 表2：近年来全球RNA靶向药物并购合作案例
- 表3：主要RNA靶向药物类型对比
- 表4：已上市寡核苷酸药物概览
- 表5：全球部分ASO在研产品概览
- 表6：全球部分siRNA在研产品概览
- 表7：全球部分miRNA在研产品概览
- 表8：全球部分saRNA在研产品概览
- 表9：全球部分CRISPR/Cas9在研产品概览
- 表10：全球大型制药公司纷纷布局小分子RNA靶向药物
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