ADCs药物的临床转化之路会议回顾_22页_3mb

报告总结：Antibody-drug Conjugates (ADCs) 'Magic Bullets' Become Real

引言

报告讨论了癌症治疗的演进，从传统疗法转向单克隆抗体（mAbs），强调自1997年以来，mAbs在癌症治疗中的广泛应用。数据显示，自1997年至2024年推出的mAbs已增至143种，且预计到2040年全球癌症死亡人数将达到1630万，推动了靶向治疗的发展。

ADCs的组成

Antibody-Drug Conjugates (ADCs) 由三个核心部分组成：抗体、连接子和有效载荷。

• 抗体：通常选用IgG类型，因其长半寿期和强抗体介导的免疫效应，但需注意免疫原性问题，常见使用人源化抗体以降低副作用。
• 连接子：分为不可切割和可切割两种类型；不可切割连接子在目标细胞内溶酶体降解后释放有效载荷；可切割连接子响应pH或氧化还原变化释放，需平衡稳定性和释放效率。
• 有效载荷：包括Auristatins、DNA拓扑异构酶抑制剂等，具有高毒性，通常需高浓度才能发挥疗效，理想的payload应在保持抗癌活性的同时最小化剂量相关副作用。

机制

ADCs通过靶向作用机制发挥作用：

• 抗体将ADC导向肿瘤细胞表面抗原；
• 连接子在肿瘤环境裂解后，释放有效载荷干扰细胞过程，如抑制微管聚合导致细胞周期停滞或诱导DNA损伤。

挑战

报告指出了ADC发展的挑战，包括：

• 临床案例如Gemtuzumab ozogamicin（Mylotarg），初始获批但因有效载荷过早释放导致 fatalities 后被撤市，重新获批涉及剂量调整；Belantamab mafodotin（Blenrep）在Phase III试验失败未达无进展生存期，但仍在寻求联合治疗的进一步批准，凸出payload释放控制和毒性管理的问题。
• 这些挑战需通过优化靶点选择、提高payload稳定性和设计可控连接子来解决。

发展景观

ADC药物开发规模庞大，截至2025年有751款在研药物，其中：

• 大多数处于临床前或临床试验阶段（约63%和26%），仅有少量上市。
• 上市ADC适应症以乳腺癌为主，扩展到其他癌症类型。

已批准药物

已获批ADC包括Gemtuzumab ozogamicin、Brentuximab vedotin等，多数使用Auristatin或细胞毒性药物如calicheamicin作为payload。早期ADC有效载荷较弱，现payload更具针对性。

未来方向

ADC应用正拓展至非癌症领域：

• 包括治疗遗传性疾病的非癌症ADC开发，如Pfizer的Adcetris在scleroderma试验中积极结果。
• Antibody-Oligonucleotide Conjugates (AOCs) 如Delpacibart系列，用于靶向RNA表达，针对肌营养不良等，显示创新中。

结论

ADCs在过去十年革新了癌症治疗，依赖于靶点、payload和连接子改进；未来潜力在于非癌症应用扩展，可能带来遗传病治疗新突破。