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GLP-1R 小分子激动剂：辉瑞与礼来领衔，Follow 如火如荼

核心内容

GLP-1R 小分子激动剂作为减肥药的新方向，相较于传统的多肽/注射类药物，具有更高的生物利用度、更低的成本和更优的顺应性。其开发难度较大，主要由于GLP-1与GLP-1R的结合模式为双域结合，而小分子药物难以完全模拟这种结构。目前，辉瑞与礼来在该领域处于领先地位，分别代表两种主流的构效关系（SAR）策略。

主要观点

• 口服小分子GLP-1R激动剂的优势：相比多肽药物，小分子药物具备更好的生物利用度、更低的API成本和更高的患者顺应性，未来有望成为减肥药市场的重要组成部分。
• 辉瑞与礼来研发策略差异：辉瑞的Danuglipron为cAMP途径的完全激动剂，具有部分β-arrestin蛋白募集活性；而礼来的Orforglipron为cAMP途径的偏向性激动剂，几乎无β-arrestin募集活性，可能具有更好的安全性和耐受性。
• 国内企业跟进策略：国内药企如华东医药、恒瑞医药、海思科等主要采用仿制策略，多数专利和结构设计参考辉瑞的Danuglipron，表明其在该领域的主导地位。

关键信息

药物开发背景

• GLP-1类药物（如司美格鲁肽、替尔泊肽）已成为减肥药的热门方向，但多肽类药物存在价格高、产能限制和顺应性差等问题。
• 口服小分子GLP-1R激动剂可解决上述问题，满足不同患者的用药偏好。

辉瑞的开发历程

• Lotiglipron：因肝毒性问题停止开发。
• Danuglipron：在IIb期临床中表现出良好的减肥效果（32周体重减轻8%~13%），但存在较高的停药率和胃肠道不良反应。
• PF-06954522：处于I期临床阶段，与Sosei Heptares合作开发，尚未明确其开发方向。

礼来的Orforglipron

• 作用机制：偏向性激动剂，主要激活cAMP途径，无β-arrestin募集活性。
• II期临床结果：36周体重减轻比例为7.1%~12.4%，安全性良好。
• III期临床进展：已启动用于慢性体重管理及II型糖尿病的两项III期试验。

国内药企进展

• 华东医药（HDM1002）：仿制辉瑞Danuglipron，Ib期临床显示4周体重减轻6.8%。
• 恒瑞医药（HRS-7535）：I期临床显示4周体重减轻4.38kg，已打包出海。
• 硕迪生物（GSBR-1290）：IIa期临床显示12周体重减轻6.2%，略逊于辉瑞和礼来。
• 诚益生物&AZ（ECC5004）：PK数据优于Orforglipron，具有更优潜力。

临床与市场表现

• 安全性与耐受性：Danuglipron和Orforglipron均以胃肠道不良反应为主，但Orforglipron的停药率较低。
• 价格与成本：肽类药物价格昂贵，而小分子药物API成本较低，具有更强的市场竞争力。
• 市场前景：随着肥胖治疗需求的增加，口服小分子GLP-1R激动剂有望成为未来减肥药市场的重要一极。

风险提示

1. 研发失败风险：小分子药物开发面临诸多挑战，包括结构设计和药代动力学特性。
2. 专利纠纷风险：辉瑞和礼来在该领域拥有较多专利，可能引发后续企业仿制药的专利纠纷。
3. 竞争加剧风险：越来越多企业进入该领域，可能导致市场竞争加剧。
4. 行业政策变化风险：随着减肥药的广泛应用，政策可能会有所调整，影响市场格局。

图表目录

• 图1：口服司美格鲁肽必须与吸收促进剂SNAC共同配制才能被吸收
• 图2：注射与口服司美格鲁肽人体生物利用度对比
• 图3：GLP-1与GLP-1R结合模式——典型的双域结合
• 图4：GLP-1与GLP-1R结合后介导的信号通路示意图
• 图5：Lotiglipron与Danuglipron结构示意图
• 图6：Lotiglipron与Danuglipron血浆浓度-时间曲线
• 图7：Danuglipron针对糖尿病患者的IIb期临床降糖效果
• 图8：Danuglipron针对糖尿病患者的IIb期临床减肥疗效数据
• 图9：Danuglipron与司美格鲁肽安全性数据对比
• 图10：每周一次皮下注射2.4mg司美格鲁肽减肥效果
• 图11：每日一次口服50mg司美格鲁肽减肥效果
• 图12：Orforglipron结构及其对cAMP和Arrestin蛋白的偏向性
• 图13：Orforglipron针对肥胖或超重患者的II期研究给药剂量和方案设计
• 图14：Orforglipron针对肥胖或超重患者的II期减重效果
• 图15：Orforglipron针对肥胖或超重患者的II期安全性数据
• 图16：RGT1383（结构类似辉瑞Danuglipron）与GLP-1R结合模式与位点
• 图17：Orforglipron（LY3502970）与GLP-1R结合模式与位点
• 图18：CT-996为cAMP途径偏向性，具有弱β-阻遏蛋白募集活性
• 图19：Carmot申请专利WO2022235717A1保护结构示意图
• 图20：GSBR-1290针对超重或肥胖患者lb期临床试验结果
• 图21：硕迪生物申请专利WO2021155841A1保护结构示意图
• 图22：GSBR-1290针对超重或肥胖患者IIa期临床试验结果
• 图23：ECC5004与Orforglipron结构对比
• 图24：ECC5004与其他备选化合物PK数据
• 图25：中美华东专利CN114478497B保护结构
• 图26：HDM1002与PF-06882961相比cAMP聚集活性对比
• 图27：HDM1002与PF-06882961相比对不同B族GPCR结合活性对比
• 图28：恒瑞医药专利CN113816948B中保护结构及示例
• 图29：国产其他企业专利和结构对比

表格目录

• 表1：美国市场肽类减肥药月均花费/美元
• 表2：国内上市GLP-1减肥药价格
• 表3：两大减肥药巨头不断扩建注射肽类药物产能
• 表4：不同司美药物API患者年均成本
• 表5：辉瑞在小分子GLP-1R激动剂方面的产品布局
• 表6：Danuglipron的IIb期临床减肥数据
• 表7：口服GLP-1R小分子激动剂研发格局