【医麦客】细胞与基因治疗国内法规汇编_336页_4mb

细胞与基因治疗国内法规汇编总结

核心内容概述

《细胞与基因治疗国内法规汇编》（更新截止2024年5月）是国家药品监督管理局药品审评中心发布的指导性文件，旨在规范细胞和基因治疗产品的药学研究、临床试验设计、生产质量管理、质量控制和稳定性研究等关键环节。文档内容涵盖基因治疗和细胞治疗（含干细胞）两大领域，分别从药理毒理、药学CMC（Chemistry, Manufacturing, and Controls）、临床研究、风险管理等多个维度提出技术要求。

主要观点与关键信息

一、基因治疗

1. 非临床研究

• 基因治疗产品的非临床研究包括药理毒理、药学CMC等。
• 技术指导原则包括：
  • 基因治疗产品非临床研究与评价技术指导原则（试行，2021.12.03）
  • 基因治疗产品长期随访临床研究技术指导原则（试行，2021.12.03）
  • 基因治疗血友病临床试验设计技术指导原则（2023.04.14）

2. 药学CMC

• 《人用基因治疗制品总论》（公示稿，2019.06.10）
• 《体内基因治疗产品药学研究与评价技术指导原则》（试行，2022.05.31）
• 《重组腺相关病毒载体类体内基因治疗产品临床试验申请药学研究与评价技术指导原则》（2024.01.19）

3. 临床研究

• 《基因治疗产品长期随访临床研究技术指导原则》（试行，2021.12.03）
• 《基因治疗血友病临床试验设计技术指导原则》（2023.04.14）

二、细胞治疗（含干细胞）

1. 非临床研究

• 《干细胞制剂质量控制及临床前研究指导原则》（试行，2015.07.31）
• 《基因修饰细胞治疗产品非临床研究技术指导原则》（试行，2021.12.03）
• 《人源干细胞产品非临床研究技术指导原则》（2024.01.18）

2. 临床研究

• 《细胞治疗产品申请临床试验药学研究和申报资料的考虑要点》（2018.03.13）
• 《免疫细胞治疗产品临床试验技术指导原则》（试行，2021.02.10）
• 《嵌合抗原受体T细胞（CAR-T）治疗产品申报上市临床风险管理计划技术指导原则》（2022.01.29）
• 《人源性干细胞及其衍生细胞治疗产品临床试验技术指导原则》（试行，2023.06.21）
• 《间充质干细胞防治移植物抗宿主病临床试验技术指导原则》（试行，2024.01.18）

3. 药学CMC

• 《基因转导与修饰系统药学研究与评价技术指导原则》（试行，2020.09）
• 《细胞治疗产品研究与评价技术指导原则》（试行，2017.12.22）
• 《CAR-T细胞治疗产品质量控制检测研究非临床研究考虑要点》（2018.06.05）
• 《体细胞治疗临床研究和转化应用管理办法（试行）》（征求意见稿，2019.03.29）
• 《药品生产质量管理规范 - 细胞治疗产品附录》（征求意见稿，2022.01.24）
• 《免疫细胞治疗产品药学研究与评价技术指导原则》（试行，2022.05.31）
• 《人源干细胞产品药学研究与评价技术指导原则》（试行，2023.04.27）
• 《自体CAR-T细胞治疗产品药学变更研究的问题与解答》（2023.11.16）

三、体外基因修饰系统

1. 技术指导原则

• 《体外基因修饰系统药学研究与评价技术指导原则》（试行，2022.05.31）

2. 风险管理与质量控制

• 风险评估与控制：
  • 涉及风险包括病毒载体回复突变、脱靶风险、外源因子污染、杂质残留等。
  • 鼓励基于“质量源于设计”理念，进行风险识别和控制策略制定。
• 不同生产使用情形的风险：
  • 情形一（直接制备细胞产品）：需关注原材料质量、批次一致性、杂质残留等。
  • 情形二（建库再制备）：需关注细胞库的稳定性、功能一致性、安全性等。
• 变更风险：
  • 基因修饰系统的变更可能影响细胞产品的安全性和有效性，需进行可比性研究。

3. 设计与制备

• 病毒载体类：
  • 常见类型包括γ-逆转录病毒、慢病毒、仙台病毒等。
  • γ-逆转录病毒载体：需关注病毒整合、随机性及安全性。
  • 慢病毒载体：需关注复制型病毒风险、整合位点及安全性。
  • 仙台病毒载体：需关注病毒残留、非整合性及安全性。
• 非病毒载体类：
  • 包括DNA、RNA、蛋白质及蛋白质-RNA复合物等。
  • 需关注其分子设计、转导效率、脱靶效应、结构完整性等。

4. 生产用物料

• 质粒：需关注序列准确性、残留抗生素、质粒稳定性等。
• 细菌种子批：需关注来源、基因型、安全性、传代稳定性等。
• 生产/包装细胞库：需关注细胞来源、病毒包装能力、细胞成瘤性等。
• 病毒种子批：需关注病毒滴度、纯度、无菌性、安全性等。
• 其他生产用物料：需关注外源因子、原材料安全性、溶剂残留等。

5. 制备工艺

• 病毒载体制备工艺：
  • 分为稳定产毒和质粒转染两种方式。
  • 需关注病毒滴度、纯度、杂质残留、工艺验证等。
• 非病毒载体制备工艺：
  • 需关注结构完整性、生物学活性、杂质清除等。

6. 质量研究与标准

• 质量研究包括鉴别、序列确认、整合特征、滴度、生物学活性、纯度、杂质、微生物安全性等。
• 质量标准需结合风险分析、工艺研究、临床试验和商业化批次数据制定，包括外观、pH值、含量、滴度、纯度、杂质、生物学活性、无菌性、细菌内毒素等。

7. 稳定性研究与包材相容性

• 需对不同贮存条件、运输方式、使用中稳定性进行研究。
• 包材相容性研究需关注直接接触容器的材质对产品的影响。

四、临床沟通交流技术指导原则

1. 沟通交流目的与适用范围

• 适用于按《药品管理法》《药品注册管理办法》等法规申报的细胞和基因治疗产品。
• 包括人源性干细胞、免疫细胞、基因治疗产品等。

2. 沟通交流内容

• 主要研发节点：
  • 临床试验申请前
  • 关键/确证性临床试验启动前
  • 上市许可申请前
• 重点内容：
  • 立题依据（包括设计原理、作用机制、目标适应症）
  • 临床研发计划与试验方案（包括试验人群、给药方案、试验终点等）
  • 风险管理计划（包括药物警戒、风险控制、不良事件分析）
  • 临床试验总结（包括已完成试验数据、有效性与安全性评估）

3. 特殊考虑

• 人源性干细胞及其衍生产品需考虑伦理问题和临床试验设计的特殊性。
• 临床试验设计需考虑是否设置对照组、是否采用盲法、是否采用单臂试验等。

总结

本指导原则强调药学研究、临床试验设计、生产质量控制、风险评估与管理的系统性与科学性，涵盖从研发初期到商业化生产的全过程。其核心目标是确保细胞和基因治疗产品的安全性、有效性与质量可控性，推动该领域技术的规范化发展。申请人应根据产品特性，结合临床阶段和研究进展，与药审中心保持沟通，确保研发路径的科学性和合规性。