20240908-华创证券-创新药周报_两款BTKi治疗MS取得积极进展_关注小分子药物治疗自免潜力_29页_2mb

报告摘要

靶点作用：BTK（Bruton's酪氨酸激酶）是治疗B细胞淋巴瘤的成熟靶点，通过抑制BTK活性可阻断BCR信号通路，进而调控B细胞功能。除血液瘤外，BTK在髓系细胞（如巨噬细胞、小胶质细胞）中的作用使其具备治疗多种B细胞相关自身免疫疾病的潜力，包括系统性红斑狼疮（SLE）、原发性免疫性血小板减少症（ITP）和多发性硬化症（MS）。
MS治疗潜力：BTK对BCR和FcγR的双重抑制作用可能同时减轻MS的疾病活动和残疾进展。

赛诺菲的tolebrutinib
- 作用机制：能高效穿透血脑屏障，选择性抑制中枢神经系统（CNS）中BTK的信号通路，IC90浓度显著低于其他BTK抑制剂。
- 临床试验进展：
  - HERCULES试验：针对继发进展型MS（nrSPMS），结果显示tolebrutinib延缓了被验证的残疾进展（CDP），成为首个显著减少nrSPMS残疾积累的BTKi。
  - GEMINI试验：针对复发缓解型MS（RMS），未达年化复发率（ARR）主要终点，但次要终点显示其能显著延迟确认的残疾恶化（CDW）。
- 挑战：因多例药物相关肝损伤，FDA曾对其MS适应症实施部分临床搁置，后通过优化风险控制措施逐步恢复试验。
罗氏的fenebrutinib
- 机制特点：作为可逆、非共价BTK抑制剂，具有高选择性，临床数据显示其在MS患者中表现出低复发率和显著功能改善。
- 研究现状：正在进行III期临床试验FENhance和FENtrepid，评估其对RMS和PPMS的疗效，部分患者在开放扩展研究（OLE）中坚持治疗192周，ARR降至0.04。
诺诚健华的奥布替尼
- 临床数据：在II期试验中，tolebrutinib显著减少Gd+T1累计新发病灶，且安全性良好；针对PPMS的III期临床已获FDA批准启动。