抗体偶联药物（ADC）总结
核心内容
抗体偶联药物（ADCs）是一种将高毒性小分子药物偶联到抗体上的新型治疗方式，通过抗体的高特异性靶向肿瘤细胞，实现对肿瘤的精准高效杀伤，同时减少对正常组织的毒性。ADC药物已经成为抗体药研发的新热门方向，尤其在特定适应症中展现出显著的临床疗效和商业价值。
主要观点
- 临床疗效突出：ADC药物在HER2阳性乳腺癌二线治疗和CD30阳性血液瘤治疗中均优于传统疗法，如拉帕替尼联用卡培他滨和化疗。
- 安全性可控：虽然ADC药物具有高毒性，但通过技术优化，不良反应可控，安全性可接受。
- 技术进步推动发展：新一代ADC通过寻找新靶点、新毒性小分子、优化linker设计、均一化DAR等手段，扩大了适应症范围并提升了治疗窗。
- 国内ADC研发竞争激烈：数十家国内企业布局ADC研发，差异化或me-better是获得竞争优势的关键。
关键信息
1. ADC药物的结构与作用机制
- 结构：ADC由抗体、毒素分子和连接子（linker）组成。
- 作用机制：通过抗体与抗原结合，将毒素递送至肿瘤细胞，实现精准杀伤。
2. 已上市ADC药物及其适应症
- Kadcyla（ado-Trastuzumab Emtansine）：用于HER2阳性乳腺癌的二线治疗和辅助治疗。
- Adcetris（Brentuximab Vedotin）：用于CD30阳性血液瘤，如经典型霍奇金淋巴瘤（cHL）、系统性间变性大细胞淋巴瘤（sALCL）等。
- 销售额：Kadcyla 2018年销售额为9.79亿瑞士法郎（+8%）；Adcetris 2018年销售额为4.77亿美元（+55%）。
3. 国内ADC研发进展
- 恒瑞医药：SHR-A1403是抗c-Met的ADC药物，具有肺癌、肝癌、胃食管癌等多癌种开发前景，且有克服EGFR-TKI耐药的潜力。
- 浙江医药：与Ambrx合作开发HER2-ADC（ARX788）和抗CD70-ADC（ARX305），具有me-better潜力。
4. 技术改进方向
- 新靶点开发：如5T4、Ephrin A4、间皮素、CD138、CD37、GPNMB等。
- 新毒性小分子：Auristatin、Maytansinoid、PBDs、SN38、DXd等。
- Linker设计优化：实现循环稳定性和瘤内有效释放。
- 均一化DAR：提升药物有效性，减少不良反应。
5. 市场空间分析
- HER2-ADC市场空间：国内预计为17亿元（辅助治疗8亿，二线治疗9亿）。
- CD30-ADC市场空间：预计为8亿元（基于14%的适应症占比）。
投资建议
- 推荐企业：恒瑞医药、浙江医药。
- 理由：具有差异化竞争优势，处于临床后期，技术路线清晰，市场潜力大。
- 投资评级：恒瑞医药（增持），浙江医药（买入）。
风险分析
- 研发与审批风险：进度不达预期可能影响上市时间。
- 药品降价风险：价格超预期下降可能影响盈利能力。
表格汇总
表1：已获FDA批准上市的ADC药物（截至2019.11）
| 公司 |
商品名 |
通用名 |
FDA批准日期 |
适应症 |
靶点 |
小分子 |
2018年销售额（亿美元） |
| Seattle |
Adcetris |
Brentuximab Vedotin |
2011/8/19 |
cHL、sALCL、PTCL、pcALCL、MF |
CD30 |
MMAE |
4.77 |
| Genentech |
Kadcyla |
ado-Trastuzumab Emtansine |
2013/2/22 |
HER2阳性乳腺癌 |
HER2 |
DM1 |
9.79亿瑞士法郎 |
| Wyeth |
Besponsa |
Inotuzumab Ozogamicin |
2017/8/17B |
ALL |
CD22 |
N-acetyl-gamma-calicheamicin |
NA |
| Wyeth |
Mylotarg |
Gemtuzumab Ozogamicin |
2017/9/1 |
AML |
CD33 |
N-acetyl gamma-cali cheamicin |
NA |
| Astrazeneca |
Lumoxiti |
Moxetumomab Pasudotox-t dfk |
2018/9/13 |
HCL |
CD22 |
PE38 |
NA |
| Genentech |
Polivy |
Polatuzumab Vedotin-piig |
2019/6/10 |
DLBCL |
CD79b |
MMAE |
NA |
表2：各代ADC的代表药物
| 代数 |
公司 |
药物 |
阶段 |
抗体分子 |
毒素分子 |
毒素作用 |
Linker |
平均每个抗体连接小分子数量 |
| 第一代 |
Wyeth |
Gemtuzumab ozogamicin |
2000年获批，2010年撤市，2017年重新上市 |
IgG4单抗 |
calicheamicin |
切割DNA |
可剪切的踪，相对不稳定 |
2~3 |
| 第二代 |
Seattle Genetics |
Brentuximab Vedotin |
2011年获批上市 |
IgG1单抗 |
MMAE |
微管抑制 |
蛋白酶可剪切 |
4 |
| 第二代 |
赛诺菲 |
AVE9633 |
2011年停止 |
IgG1单抗 |
Maytansinoid |
微管抑制 |
hindered disulfide linker |
3.5 |
| 第二代 |
Genentech |
Trastuzumab emtansine |
2013年获批上市 |
IgG1单抗 |
DM1 |
微管抑制 |
不可剪切的稳定硫醚键 |
3~4 |
| 第三代 |
Seattle Genetics |
Vadastuximab talirine |
2017年停止 |
IgG1单抗 |
PBDs |
DNA烷基化 |
蛋白酶可剪切的二肽 |
2 |
| 第三代 |
Immunogen |
IMGN779 |
2019年完成I期临床 |
IgG1单抗 |
Indolinobenzodiazepine |
DNA烷基化 |
可剪切的二硫键 |
3 |
表3：Kadcyla与拉帕替尼联用卡培他滨在EMILIA试验中的疗效对比
| 指标 |
Kadcyla |
拉帕替尼+卡培他滨 |
| PFS（月） |
9.6 |
6.4 |
| OS（月） |
30.9 |
25.1 |
| ORR（%） |
44.8 |
34.2 |
表4：Kadcyla与曲妥珠单抗在KATHERINE试验中的疗效对比
| 指标 |
Kadcyla |
曲妥珠单抗 |
| 发生侵袭性疾病患者比例（%） |
12.2 |
22.2 |
| 3年无侵袭性疾病率（%） |
88.3 |
77.0 |
表5：国内HER2-ADC市场空间测算
| 指标 |
数值（亿元） |
| 市场规模（辅助治疗） |
8 |
| 市场规模（二线治疗） |
9 |
| 合计市场空间 |
17 |
表6：Adcetris一线治疗III~IV期cHL不良反应情况
| 不良反应 |
Adcetris + AVD |
ABVD |
| 所有级别（%） |
98 |
65 |
| 3-4级（%） |
15 |
3 |
| 3-4级（%） |
4.1 |
2.5 |
| 3-4级（%） |
2.5 |
0.2 |
表7：抗CD30-ADC市场空间测算
| 指标 |
数值（亿元） |
| 市场规模（40%渗透率） |
6.5 |
| 市场规模（50%渗透率） |
8.1 |
| 市场规模（60%渗透率） |
9.7 |
表8：部分新靶点ADC药物
| 靶点 |
瘤种 |
药物名 |
公司 |
阶段 |
| 5T4 |
实体瘤 |
PF-06263507 |
辉瑞 |
2015年完成I期临床 |
| Ephrin A4 |
三阴性乳腺癌、卵巢癌 |
PF-06647263 |
辉瑞 |
2017年完成I期临床 |
| 间皮素 |
胰腺癌、卵巢癌 |
DMOT4039A |
Genentech |
2015年完成I期临床 |
| 间皮素 |
胰腺癌、卵巢癌 |
Anetumab Ravtansine |
拜耳 |
2017年完成II期临床 |
| 间皮素 |
胰腺癌、卵巢癌 |
BMS-986148 |
BMS |
2015年开始I期临床 |
| CD138 |
多发性骨髓瘤、实体瘤 |
Indatuximab Ravtansine |
Biotest |
2014年完成I/II期临床 |
| CD37 |
非霍奇金淋巴瘤 |
Naratuximab Emtansine |
ImmunoGen |
2016年完成I期临床 |
| GPNMB |
黑色素瘤、骨肉瘤、三阴性乳腺癌、肺鳞癌 |
Glembatumumab Vedotin |
Celldex |
2017年完成II期临床 |
表9：部分ADC药物的毒性小分子
| 毒性小分子 |
公司 |
药物名 |
进展 |
| Auristatin |
Seattle Genetics/武田 |
Brentuximab Vedotin |
2011年上市 |
| Maytansinoid |
Genentech/罗氏 |
Trastuzumab Emtansine |
2013年上市 |
| PBDs |
艾伯维 |
Rovalpituzumab Tesirine |
2017年开始III期临床 |
| SN38 (irinotecan prodrug) |
Immunomedics |
Sacituzumab Govitecan |
2017年开始III期临床 |
| DXd (exatecan derivative) |
第三共 |
DS-8201a |
2019年提交上市申请 |
表10：国内抗c-Met抗体药物研发进展（截至2019.11）
| 阶段 |
公司 |
类型 |
靶点 |
通用名 |
适应症 |
治疗地位 |
地区 |
进展 |
| I/II期 |
岸迈生物 |
双抗 |
EGFR & c-Met |
EMB-01 |
晚期/转移性实体瘤 |
2线 |
国际多中心 |
2018/12首例入组 |
| I期 |
恒瑞医药 |
ADC |
c-Met |
SHR-A1403 |
晚期实体瘤 |
NA |
中国 |
2019/02首例入组 |
| IND |
恒瑞医药 |
ADC |
c-Met |
SHR-A1403 |
晚期实体瘤 |
NA |
美国 |
2017/01获批临床 |
| IND |
复宏汉霖 |
单抗 |
c-Met |
HLX55 |
复发或转移性实体瘤 |
NA |
中国 |
2019/09获批临床 |
| IND |
复宏汉霖 |
单抗 |
c-Met |
HLX55 |
复发或转移性实体瘤 |
NA |
中国 |
2019/10获批临床 |
表11：浙江医药与Ambrx合作情况
| 药物名 |
靶点 |
公司 |
阶段 |
| ARX788 |
HER2 |
浙江医药 |
me-better潜力 |
| ARX305 |
CD70 |
浙江医药 |
新颖靶点 |
图表说明
- 图1：ADC结构示意图
- 图2：ADC作用机制
- 图3：ADC发展历程
- 图4：ADC治疗窗拓宽
- 图5：Kadcyla化学结构
- 图6：罗氏抗HER2抗体组合销售额
- 图7：HER2阳性乳腺癌治疗路径
- 图8：Kadcyla生存期优于拉帕替尼+卡培他滨
- 图9：Kadcyla缓解率优于拉帕替尼+卡培他滨
- 图10：Kadcyla发生侵袭性疾病比例低于曲妥珠单抗
- 图11：Kadcyla3年无侵袭性疾病率高于曲妥珠单抗
- 图12：中国各瘤种发病人数及占比
- 图13：中国各瘤种死亡人数及占比
- 图14：Adcetris分子结构
- 图15：Adcetris上市后收入情况
- 图16：Adcetris一线治疗cHL发生事件优于化疗
- 图17：Adcetris一线治疗cHL无进展生存优于化疗
- 图18：Adcetris治疗CD30+PTCL无进展生存优于化疗
- 图19：Adcetris治疗CD30+PTCL缓解率优于化疗
- 图20：Adcetris治疗pcALCL和MF缓解率优于医师选择方案
- 图21：Adcetris治疗pcALCL和MF无进展生存优于医师选择方案
- 图22：Adcetris适应症亚型占比
- 图23：ADC实现旁观者杀伤原理示意图
- 图24：DAR过低或过高均导致ADC有效性降低
- 图25：SHR-A1403在肝癌、肺腺癌、胃癌模型中抗肿瘤活性
- 图26：SHR-A1403显著抑制EGFR-TKI耐药肺癌肿瘤细胞生长且安全性良好
- 图27：Ambrx研发管线（截至2019.11）
- 图28：Ambrx部分对外合作情况
