医药生物行业：RNAi疗法快速发展，从罕见病拓展到慢性病未来价值可期-240709-广发证券-26页_1mb

医药生物行业：RNAi疗法快速发展，从罕见病拓展到慢性病

核心内容概述

RNAi（小干扰RNA）疗法近年来快速发展，特别是在siRNA药物领域。该疗法通过靶向特定基因的mRNA实现疾病治疗，具有高度特异性、广泛的靶点范围、长效作用、研发周期短和平台价值高等特点。随着递送技术（如GalNAc和LNP）的突破，siRNA药物已从罕见病领域扩展至慢性病，如高脂血症、高血压、NASH等，展现出巨大的临床和商业潜力。

主要观点

• siRNA药物优势显著：siRNA药物能够精准靶向致病基因，控制相关蛋白表达，具有“治标治本”的特点。同时，其研发周期较短，成功率较高，且具备平台性，可快速开发针对不同靶点的药物。
• GalNAc技术成为主流递送系统：GalNAc递送系统解决了siRNA药物的稳定性与免疫毒性问题，实现高效肝靶向。目前全球已有6款siRNA药物获批上市，均采用GalNAc技术。
• 肝外靶向技术逐步突破：尽管GalNAc技术在肝脏靶向方面成熟，但企业正在通过脂质偶联、抗体偶联、局部给药等方式探索肝外靶向药物，如针对中枢神经系统、肺部、肌肉和眼睛等。
• Inclisiran和Zilebesiran代表siRNA在慢性病中的应用：Inclisiran是全球首款降脂siRNA药物，可半年给药一次；Zilebesiran则在降压领域表现出良好的疗效和安全性，为高血压治疗带来新选择。
• RNAi疗法在NASH中初步显示疗效：ARO-HSD通过靶向HSD17B13，显示出对肝损伤的显著抑制作用，为NASH治疗提供了新方向。

关键信息

1. siRNA药物临床进展

• 已上市药物：

  • Patisiran (Onpattro)：Alynlam，靶向TTR，治疗hATTR-PN，2018年8月获批。
  • Givosiran (Givlaari)：Alynlam，靶向ALAS1，治疗AHP，2019年11月获批。
  • Lumasiran (Oxlumo)：Alynlam，靶向HAO1，治疗PH1，2020年11月获批。
  • Inclisiran (Leqvio)：Alynlam/诺华，靶向PCSK9，治疗高胆固醇血症，2020年12月获批。
  • Vutrisiran (Amvuttra)：Alynlam，靶向TTR，治疗hATTR-PN，2022年6月获批。
  • Nodosiran (Rivfloza)：诺和诺德，靶向LDH，治疗PH1，2023年9月获批。

• 在研药物：

  • Zilebesiran：Alnylam/罗氏，靶向AGT，治疗高血压，II期临床。
  • Inclisiran：已上市，2023年全球销售额达3.55亿元，同比增长217%。
  • ARO-HSD：Arrowhead/GSK，靶向HSD17B13，治疗NASH，II期临床。
  • ARO-ANG3：Arrowhead，靶向ANGPTL3，治疗血脂异常，II期临床。
  • Zodasiran：Arrowhead/维亚臻，靶向ANGPTL3，治疗高胆固醇血症，II期临床。
  • Plozasiran：Arrowhead/维亚臻，靶向APOC3，治疗高甘油三酯血症，III期临床。
  • Olpasiran：Arrowhead/安进，靶向Lp(a)，治疗动脉粥样硬化，III期临床。
  • LY-3561774：Dicerna/Lilly，靶向ANGPTL3，治疗混合性血脂异常，II期临床。
  • RBD-5044：瑞博生物，靶向APOC3，治疗高甘油三酯血症，I期临床。
  • RBD-9079：瑞博生物，靶向AGT，治疗高血压，I期临床。
  • STP705：圣诺医药，靶向TGF-β1/COX-2，治疗非黑色素皮肤癌，II期临床。
  • AOC-1001：Avidity，靶向DMPK，治疗1型强直性肌营养不良，II期临床。
  • AOC-1044：Avidity，靶向DMD44，治疗杜氏肌营养不良，II期临床。

2. 递送技术进展

• GalNAc技术：成为主流肝靶向递送手段，提升药物靶向性与生物利用度，已用于多个siRNA药物。
• C16-siRNA偶联技术：Alnylam用于肝外靶向，如治疗阿尔兹海默症。
• TRiMTM平台：Arrowhead用于肺部靶向，如治疗哮喘、粘膜阻塞和特发性纤维化。
• 抗体寡核苷酸偶联物（AOC）：Avidity用于肌肉靶向，如治疗肌营养不良。
• 局部给药：如Sylentis的SYL1001和SYL1801以滴眼液形式用于眼科疾病治疗。

3. 全球siRNA药物研发管线

• 临床III期：近10款药物，如Cemdisiran（治疗NASH）、BMS-986263（治疗肝纤维化）、Plozasiran（治疗高甘油三酯血症）。
• 临床II期：30余款药物，如Zilebesiran（降压）、ARO-HSD（NASH）、LY-3561774（血脂异常）、RBD-5044（高甘油三酯血症）。
• 临床I期：60余款药物，如SGB3403（高胆固醇血症）、BW-00163（高血压）、STP136G（高血压）、STP237G（高血压及高胆固醇血症）。

4. 企业布局

• 海外企业：Alynlam、Arrowhead、Dicerna、Sylentis等在siRNA领域深耕多年，技术领先。
• 国内企业：瑞博生物、舶望制药、圣诺医药、Avidity等加速布局，通过自研或合作方式拓展siRNA管线。
• 合作与授权：如瑞博生物与Boehringer Ingelheim合作开发NASH药物，舶望制药与诺华合作开发心血管药物。

投资建议

• 关注具备平台技术成熟、临床开发能力强、差异化竞争优势及出海潜力的公司。
• 海外公司如Alynlam、Arrowhead、Dicerna等具有明显先发优势。
• 国内公司如瑞博生物、舶望制药、圣诺医药等正在加速发展，具有较大的商业化潜力。

风险提示

• 药物研发失败风险：siRNA药物研发仍处于早期阶段，存在较高的临床失败风险。
• 商业化不及预期风险：尽管siRNA药物疗效显著，但市场接受度和商业化能力仍需验证。
• 竞争加剧风险：随着技术突破，RNAi领域竞争加剧，企业需保持技术领先。
• 知识产权风险：siRNA技术涉及大量专利，企业需防范知识产权纠纷。
• 技术迭代风险：递送技术与siRNA设计策略持续迭代，企业需保持技术更新能力。

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结论

RNAi疗法正从罕见病向慢性病扩展，siRNA药物在降脂、降压、NASH等领域展现出巨大潜力。随着GalNAc、C16偶联、AOC等递送技术的成熟，siRNA药物的临床转化效率和商业化前景不断改善。国内外企业均在加速布局，未来市场增长可期，但需警惕研发与商业化风险。