20200219-ChemBioChem-Learning_from_the_Past__Possible_Urgent_Prevention_and_Treatment_Options_for_Severe_Acute_Respiratory_Infections_Caused_by_2019-nCoV_24页_2mb

总结：2019-nCoV严重急性呼吸系统感染的潜在预防和治疗选项

核心内容

本文探讨了2019-nCoV（新型冠状病毒）与SARS-CoV（严重急性呼吸综合征冠状病毒）在结构和功能上的相似性，并基于这些相似性提出了几种可能用于预防和治疗2019-nCoV的药物候选物。文章重点分析了病毒的关键蛋白（如Spike蛋白、RdRp、3CLpro和PLpro）与宿主细胞的相互作用机制，以及已有的抗SARS-CoV药物在对抗2019-nCoV中的潜在应用。

主要观点

1. 病毒与SARS-CoV的相似性：

   • 2019-nCoV与SARS-CoV在基因组序列上具有82%的同源性，部分关键酶（如RdRp和3CLpro）的同源性超过95%。
   • 这种高度保守性意味着针对SARS-CoV开发的药物可能对2019-nCoV有效。

2. Spike蛋白与ACE2的相互作用：

   • Spike蛋白是2019-nCoV进入宿主细胞的关键，其受体结合域（RBD）与ACE2有高亲和力结合。
   • 2019-nCoV的RBD与SARS-CoV的RBD在结构上存在差异，可能影响其与ACE2的结合能力。
   • 尽管当前认为2019-nCoV的RBD与ACE2结合较弱，但其结构的可变性可能导致新的更强的结合方式。

3. 潜在的治疗药物候选物：

   • ACE2基肽：基于ACE2的肽可以用于阻断Spike蛋白与ACE2的结合，从而抑制病毒感染。
   • 瑞德西韦（Remdesivir）：一种核苷类似物，已被证明对SARS和MERS具有抗病毒活性，可能对2019-nCoV有效。
   • 3CLpro-1：一种针对3CLpro的抑制剂，具有较高的抑制活性，可能对2019-nCoV有效。
   • 新型乙烯砜类蛋白酶抑制剂：这类小分子药物可能对2019-nCoV的3CLpro和PLpro具有抑制作用。

4. 药物开发策略：

   • 利用已有的抗SARS-CoV药物研究结果，快速开发针对2019-nCoV的药物。
   • 鼓励使用组合疗法，即多种药物联合使用，以提高疗效并减少耐药性。
   • 建议利用宏环肽库快速筛选出针对2019-nCoV Spike蛋白的新型治疗肽。

关键信息

• 2019-nCoV的Spike蛋白：

  • 与SARS-CoV的Spike蛋白具有76%的序列同源性。
  • 与ACE2的结合区域（RBD）在结构上存在显著差异，可能影响其感染能力。

• RdRp蛋白：

  • 2019-nCoV和SARS-CoV的RdRp具有96%的序列同源性。
  • 瑞德西韦是一种有效的RdRp抑制剂，已被用于临床试验。

• 3CLpro蛋白：

  • 2019-nCoV和SARS-CoV的3CLpro具有96%的序列同源性。
  • 已有多种小分子抑制剂，其中3CLpro-1具有200 nM的抑制活性。

• PLpro蛋白：

  • 与SARS-CoV的PLpro具有83%的序列同源性，但其结构较为保守。
  • 针对PLpro的抑制剂可能对2019-nCoV有效。

• 研究建议：

  • 需要尽快确定2019-nCoV-RBD-ACE2复合物的结构，以更准确地评估其与SARS-CoV的结合能力。
  • 建议利用现有的抗SARS药物进行再利用（repurposing），并开发针对2019-nCoV的新型药物。

结论

2019-nCoV与SARS-CoV在关键蛋白上具有高度同源性，因此可以借鉴SARS-CoV的研究成果来开发针对2019-nCoV的药物。文章建议利用已有的药物（如瑞德西韦、3CLpro-1）以及新型蛋白酶抑制剂，作为2019-nCoV的潜在治疗药物。同时，基于Spike蛋白的肽抑制剂和宏环肽库的应用，也为快速开发新的抗病毒药物提供了方向。