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报告摘要

自动驾驶汽车：实体CAR-T疗法治疗血液恶性肿瘤的承诺

核心内容

本白皮书聚焦于体内CAR-T细胞疗法在治疗血液恶性肿瘤（HMs）方面的潜力与前景。随着体外CAR-T疗法的广泛应用，其局限性如高昂成本、长制造周期和复杂的物流流程逐渐显现。体内CAR-T疗法作为一种新兴的替代方案，旨在通过直接在体内改造T细胞，从而实现更快速、更可扩展的治疗方式。

主要观点

1. 血液恶性肿瘤的全球负担

血液恶性肿瘤是全球癌症的重要组成部分，尤其在B细胞相关疾病如急性淋巴细胞白血病（ALL）、非霍奇金淋巴瘤（NHL）和多发性骨髓瘤（MM）中更为常见。
2019年全球约有134万例新发HMs病例，其中白血病发病率最高。
尽管治疗技术进步，但耐药性和复发仍是治疗失败的主要原因。

2. 体外CAR-T疗法的现状与局限性

体外CAR-T疗法通过基因工程改造患者自体T细胞，已被批准用于治疗R/R血液恶性肿瘤。
然而，其生产过程复杂、成本高、耗时长，限制了其在资源有限地区的可及性。
临床试验和真实世界数据表明，体外CAR-T疗法在某些亚型中显示出显著疗效，但其应用仍受限于预处理、细胞剂量和毒性管理。

3. 体内CAR-T疗法的前景

体内CAR-T疗法通过直接在体内递送CAR结构，避免了体外细胞处理的需要，从而缩短了制造时间和物流负担。
这种疗法有望实现标准化生产，降低治疗成本，并适用于更广泛的患者群体，包括那些无法接受传统治疗的患者。
体内CAR-T疗法可能减少系统性毒性，如细胞因子释放综合征（CRS）和免疫效应细胞相关神经毒性综合征（ICANS），并提高治疗安全性。

4. 体内CAR-T疗法的技术进展

慢病毒载体（LVs）和脂质纳米颗粒（LNPs）是当前体内CAR-T疗法的主要递送平台。
LVs能够实现基因组整合，确保CAR表达的持久性，但存在插入突变和脱靶效应的风险。
LNPs通过非整合mRNA技术递送CAR，具有较低的免疫原性和可控的表达，但面临内体捕获和降解的挑战。
新兴技术如VivoVec™和CD5靶向LNPs正在改善体内CAR-T疗法的靶向性和疗效。

5. 亚太地区的CAR-T疗法发展

亚太地区是体内CAR-T疗法发展的热点，多个国家已批准或正在测试多种CAR-T疗法。
澳大利亚、日本、韩国、新加坡、台湾等国家在监管和临床试验方面各有不同模式。
澳大利亚作为亚太地区的重要临床试验中心，拥有成熟的法规体系和丰富的临床资源，支持体内CAR-T疗法的开发。

关键信息

体内CAR-T疗法的优势

快速制造：体内CAR-T疗法可以显著缩短生产时间，甚至实现当天完成。
降低成本：减少个性化处理和运输需求，使治疗更具成本效益。
提高可及性：适用于资源有限地区，扩大治疗覆盖范围。
减少毒性：降低CRS和ICANS等系统性毒性的发生率。

体内CAR-T疗法的挑战

安全性：病毒载体可能导致基因组整合风险，LNPs可能引起内体捕获和脱靶效应。
递送效率：确保CAR结构有效递送至目标T细胞并实现稳定的表达仍是一个挑战。
监管复杂性：体内CAR-T疗法在不同国家面临不同的监管要求，需要严格的审批流程。
临床数据有限：体内CAR-T疗法尚处于临床试验阶段，其疗效和安全性仍需进一步验证。

临床试验进展

主要试验：如INT2104、UB-VV111、CPTX2309、ESO-T01等体内CAR-T疗法正在多个国家进行I期临床试验。
初步结果：部分试验显示体内CAR-T疗法在安全性和疗效方面具有潜力，尤其是在B细胞恶性肿瘤和多发性骨髓瘤中。
未来方向：体内CAR-T疗法可能与其他免疫疗法（如检查点抑制剂）结合，以增强疗效并应对耐药。

未来方向

与免疫调节疗法整合：体内CAR-T疗法有望与检查点抑制剂、细胞因子调节剂等结合，增强抗肿瘤反应。
扩展至实体瘤和自身免疫疾病：体内CAR-T疗法的潜力不仅限于血液肿瘤，还可能扩展至实体瘤和自身免疫病。
开发现成疗法：开发可编程、标准化的体内CAR-T疗法，以提高可及性和治疗效率。
优化递送系统：改进LNPs和LVs技术，以提高递送效率和减少脱靶效应。
简化监管流程：通过与监管机构合作，推动体内CAR-T疗法的审批和商业化。

结论

体内CAR-T疗法代表了肿瘤免疫学的一次范式转移，具有显著的临床和商业潜力。尽管仍面临安全性和递送效率方面的挑战，但随着技术进步和临床试验的推进，体内CAR-T疗法有望成为一种更安全、更高效、更可及的治疗选择，尤其是在亚太地区。IQVIA认为，通过战略合作、监管优化和临床研究，体内CAR-T疗法将加速其在癌症治疗领域的应用。

接下来是什么？

技术优化：继续开发更高效的递送系统，如pH响应载体、抗体偶联脂质纳米颗粒等。
监管简化：推动体内CAR-T疗法的审批流程，使其更符合不同国家的监管要求。
扩大适应症：探索体内CAR-T疗法在实体瘤和自身免疫病中的应用。
加强基础设施：提高亚太地区在体内CAR-T疗法方面的研发和临床能力，以支持去中心化试验和大规模应用。

参考资料

张N，吴J，王Q，梁Y，李X，陈G等. 全球血液恶性肿瘤的负担与过去30年的进化模式. 血液癌症杂志. 2023.
凯克海伊 M，马西纳伊 M，莫哈马迪 E，阿扎德纳贾法巴德 S，雷扎伊 N，萨伊迪莫加达姆 S等. 全球、区域和国家调查：血液病学负担与护理质量指数（QCI）恶性肿瘤. 实验血液学与肿瘤学. 2021.
埃什哈R，沃克斯T，格罗斯G，施丁德勒DG. 通过抗体结合域和免疫球蛋白及T细胞受体的γ或ζ亚基组成的嵌合单链特异性激活和靶向细胞毒性淋巴细胞. 美国国家科学院院刊. 1993.
王M，穆诺斯J，戈伊A，洛克FL，雅各布森CA，希尔BT等. KTE-X19在复发/难治性套细胞淋巴瘤中的应用. 临床肿瘤学杂志. 2023.
IQVIA. 亚太地区CAR-T细胞疗法的私人市场机会. 2024.

关于作者

卡梅伦·海龟：清晰桥癌症免疫治疗讲座教授，悉尼大学医学院和健康学院；澳大利亚圣利昂纳德皇家北岸医院免疫效应细胞服务部医疗总监；美国华盛顿州西雅图弗雷德·哈钦森癌症中心附属研究员。
Chóng Liniao：亚太市场营销助理，IQVIA。
EDWIN GUMAFELIX：医学总监，亚太细胞与基因治疗卓越中心，IQVIA。
拉拉·克里斯蒂娜·多纳托：医学总监，亚太医疗科学及战略，IQVIA。
玛丽亚·罗塞勒·卢卡斯：高级医疗总监，亚太医疗科学与策略，IQVIA。
曼弗雷德·肖威：主任，亚太细胞与基因治疗卓越中心，IQVIA.