siRNA药物行业深度报告_黎明已至_国产争先_69页_15mb

> **来源：[研报客](https://pc.yanbaoke.cn)** # 黎明已至，国产争先 # ——siRNA药物行业深度报告 行业投资评级：强大于市维持 盛丽华/陈灿 中邮证券研究所 医药生物团队 中邮证券 发布时间：2026-02-27 # > siRNA药物机制优势突出，递送为核心技术 相较于传统小分子和生物药，siRNA药物为代表的核酸疗法可精准沉默致病蛋白，高效降解且作用时间长，目前已成为新药开发热门方向。技术层面主要包括修饰和递送，其中递送为核心技术，肝外递送是目前的突破重心，技术路径包括LNP、抗体、肽类以及VLP递送，各有优劣，其中AOC发展稍快。 # 海外巨头渐入收获期，静待肝外递送POC siRNA行业先驱Alnylam开发的GalNAc肝内递送凭借递送效率极高、特异性强以及作用持久等优势，已成为肝递送的“标准答案”，其他海外巨头如Arrowhead和Dicerna等针对PCSK9、AGT、Lp(a)以及ApoC3等心血管常见靶点的siRNA药物已进入临床后期或商业化的收获期，而针对肌肉、神经系统以及眼部等肝外器官目前仍处于研发早期阶段，目前Alnylam的C16递送平台已在CNS领域、Arrowhead的TRiM平台在脂肪组织领域初步展现潜力，未来新靶点的发现与肝外递送平台将成为竞争的核心要点。 # 国产siRNA药物GalNAc递送百花齐放，双靶及肝外递送奋勇争先 国产siRNA药物研发呈现百花齐放格局，初创企业方向多样，BigPharma不甘落后相继入局，国内企业已成为全球siRNA赛道极为重要的参与者，在较多慢病药物相继进入销售末期、急需新技术迭代的背景下，肝递送赛道MNC存在较强的BD意愿，已有舶望与诺华、圣因与罗氏、瑞博与Madrigal以及前沿与GSK的合作相继落地。新方向上国内企业积极布局双靶及肝外递送，逐步缩小与海外的差距甚至进度领先，未来有望引领行业发展方向。 > 投资建议：建议关注：A股——恒瑞医药、必贝特、前沿生物、悦康药业、阳光诺和、福元医药等；港股——瑞博生物、石药集团、中国生物制药、靖因药业（已申报上市）。 > 风险提示：1）创新药临床推进进度不及预期；2）创新药临床数据不及预期；3）创新药上市后销售情况不及预期；4）地缘政治风险。 # 目录 # 一 三 四 siRNA药物机制优势突出，递送为核心技术 海外巨头渐入收获期，静待肝外递送POC 国产siRNA药物GalNAc递送百花齐放，双靶及肝外递送奋勇争先 投资建议和风险提示 # siRNA药物机制优势突出，递送为核心技术 # 1.1 siRNA起源于98年，机制为依靠RISC复合体降解靶mR ■发展历程：siRNA起源于98年在秀丽线虫中首次揭示了RNAi现象，02年siRNA介导的体内基因沉默被首次证明，18年LNP递送siRNA药物Patisiran获批，19年GalNAc递送siRNA药物Givosiran获批。相较于传统小分子和生物药，siRNA药物可精准沉默致病蛋白，高效降解且作用时间长，已成为新药开发热门方向。 ■ 作用机制为依靠双链RNA（dsRNA）降解目标蛋白对应mRNA。通常dsRNA需被核酸内切酶Dicer切割成小的siRNA片段，再与AGO2等蛋白形成基因沉默复合物RISC，过程中AGO2会将siRNA分离成引导链和乘客链两条链且会导致乘客链降解（会选择5'-末端热力学稳定性相对较差的链作为引导链），而引导链被保留下来作为与mRNA比对的模板；并在RISC中的核酸内切酶作用下切割靶mRNA，从而起到基因沉默的效果。siRNA药物长度需在15-30bp之间，当前最主流的siRNA药物长度为19-21bp，不依赖Dicer或Ago的加工，直接由RNA结合蛋白介导与Ago结合，随后引导链被保留、乘客链解离，进而形成成熟RISC复合体。 图表1：siRNA行业的发展历程 图表2：siRNA作用机制 # 1.2 siRNA药物典型结构为两端突出2bp的RNA双链体 不同结构类型的小RNA具有其独特的优点和缺点，如对称siRNA裸露单链区域较少，稳定性更高，但其链选择性可能存在缺陷；不对称 siRNA增强链选择性高但稳定性较弱，通常需要使用更多硫代磷脂键连接裸露的单链区域以提升稳定性。目前典型的siRNA结构为具有两个碱基3'突出端的短（19-21bp）RNA双链体，引导链（反义链）上5'端的第2-8位构成siRNA的种子区域，参与靶mRNA的初始结合。 siRNA药物靶基因的选择需要考虑到敲除无效或多致病基因共同参与的可能性，同时还需要考虑靶基因表达量（靶标表达量过高容易超出 siRNA调控范围）、mRNA生成和降解速率、靶细胞递送方式、靶细胞增殖速率等因素，使用已成功的小分子药物靶点开发RNAi药物如PCSK9也是靶点选择的可行思路。 图表3：siRNA药物常规结构 资料来源：兆维事业发展部公众号、中邮证券研究所 # 1.3 siRNA药物修饰包括核糖、碱基以及骨架等修饰 ■ 合理修饰可以赋予siRNA独特的体内分布、降解清除、内容和释放等特征。siRNA药物序列修饰成功的关键是维持其高活性的同时增加靶向性、安全性和持久性，对siRNA药物的修饰是借鉴ASO药物经验，相较于半修饰siRNA活性的维持和免疫反应的部分降低（但依然容易降解），全修饰能更加提升代谢稳定性、降低免疫性和维持活性，已上市6款RNAi药物中的5款均为全修饰siRNA，仅有最早上市的Patisiran使用了部分修饰，其依赖LNP递送以抵抗体内降解。 ■ 序列修饰主要包括核糖修饰（2'-Ome和2'-F）、碱基修饰（假核苷和2-硫代尿苷）、骨架修饰（PS）以及末端修饰，目前骨架的主流修饰为2'-Ome、2'-F和硫代磷酸酯（PS），其中2'-Ome和2'-F修饰可有效减少由2'-OH介导的RNA水解和内切酶对siRNA药物的攻击，并减少其免疫原性和脱靶。siRNA药物对2'-OMe、2'-F的容忍程度较高，可添加于序列的大部分位置。与2'-OMe相比，2'-F修饰的siRNA更符合其天然构象，具有更强的兼容性和热力学稳定性，但研究表明2'-F修饰过多会导致毒性增加。PS修饰将其中一个非桥接磷酸盐氧原子用一个硫原子取代，可显著增强对外切酶的抵抗能力，PS修饰的寡核苷酸具有更强的疏水性和更稳定的分子结构，且与相关蛋白质具有更高的亲和力，但同样过多的PS修饰会增大毒性、降低对基因的沉默能力。 图表4：siRNA药物核糖修饰 修饰方法 结构式 作用 $ {2}^{\prime } - \mathrm{{OMe}}\;\left( {{2}^{\prime } - \mathrm{O} - \text{甲基}}\right) $ 自然界中天然存在的核糖,最常用的一种修饰,通过取代 $ {2}^{\prime } $ - OH 基团来提高核酸酶抗性,还提高了结合亲和力并减少了 免疫刺激。 $ {2}^{\prime } - \mathrm{O} - \mathrm{{MOE}}\;\left( {{2}^{\prime } - \mathrm{O} - \text{甲氧 基乙基}}\right) $ 最常用的 2'-OME 类似物之一,2'-O-MOE 的结合亲和力 ( $ \Delta \mathrm{{Tm}} $ )和核酸酶抗性比 2'-OME 更高。 $ {2}^{\prime } - F\;\left( {{2}^{\prime } - \text{脱氧-}{2}^{\prime } - \text{氟}}\right) $ 可以提高 RNA 的结合亲和力, $ {2}^{\prime } - F $ 与 $ {2}^{\prime } - \mathrm{{OH}} $ 基团的大小和电 荷最为接近,通常具有良好的耐受性,并已广泛用作 siRNA 的 修饰。 5'-Mo(5'-吗啉代修 饰) Alnylam 通过向 siRNA 的正义链引入 5'-吗啉代修饰来阻断正 义链的 5' 磷酸化,以减少或抑制 siRNA 的脱靶效应,从而 提高 RNAi 活性。 UNA(解锁核酸) Unlocked Nucleic Acid (UNA) 缺少核糖环的 C2'-C3'-键, UNA 比未修饰的产品具有更高的 柔韧性和热去稳定性,可以通过将化学不对称性引入双链 siRNA 来阻止正义链的进入并促进反义链的 RISC 加载。 GNA(乙二醇核酸) Glycol Nucleic Acid (GNA) 另一种热不稳定修饰的核苷酸,用(S)-GNA 修饰 siRNA 导致 比含有(R)-GNA的相同序列具有更高的体外效力,将其包 含在 siRNA 反义链的种子区可用于消除脱靶效应诱导的肝 毒性,Alnylam 在这方面研究较多。 LNA Locked Nucleic Acid (LNA) LNA 是一种双环结构,包含 2'-O 和 4'-C 的桥连。它将核糖 “锁定”在其优势 C3'-内构象中,并显著提高对靶标的亲和 力。siRNA 中的 LNA 修饰具有位点特异性,在反义链的 10, 12, 14 位进行修饰时,会使 siRNA 的活性丧失。 (S)-cEt-BNA((S)-约束 乙基双环核酸) (S)-cEt-BNA LNA 的甲基化类似物,由 Isis 开发,与 LNA 相比,其结合亲 和力类似,但提高了核酸酶稳定性。 tcDNA(三环 DNA) LNA 的另一种类似物,与 LNA 部分性质类似,比如：提高的 亲和力和增加的稳定性,其亲和力低于 LNA,但其反义效应 高于 LNA。 # 1.3 siRNA药物修饰包括核糖、碱基以及骨架等修饰 图表5：siRNA药物骨架修饰 修饰方法 结构式 作用 PS 修饰 Phosphorothioate (PS, Rp isomer) 目前应用最广泛的磷酸骨架修饰技术，主要用于提高核酸酶抗性和循环时间，PS的手性、其修饰的位置和数量会影响 siRNA的性质。 PS2 修饰（二硫代磷酸酯） Phosphorodithioate (PS2) 可以增加 RISC 和 siRNA 之间的亲和力。 MP（甲基膦酸酯）和 MOP（甲氧基丙基膦酸酯）修饰 Methylphosphonate (MP) 电中性的，可以减少 ASO 蛋白结合，在 DNA 5' 端的 2 或 3 位引入 MOP 键显著降低了 ASO 的肝毒性。 5'-(E)-VP 修饰 5'-(E)-vinylphosphonate (5'-(E)-VP)) lonis 最早开发，并将其应用至单链 siRNA（ss-siRNA）的 5' 末端保护 siRNA 免受磷酸酶的降解，且不干扰其与 RISC 的结合。 5'-MP、(S)-5'-C-甲基类似物和 5'-PS 修饰 5'-Methyl Phosphonate (5'-MP) (S)-5'-C-methyl with Phosphate 5'-Phosphorothioate (5'-PS) 资料来源：兆维事业发展部公众号、中邮证券研究所 图表6：siRNA药物碱基修饰 修饰方法 结构式 作用 m6A (N6-甲基腺苷) 和 m5C(5-甲基胞苷) N6'-methyladenosine ( $ {\mathrm{m}}^{6}\mathrm{\;A} $ ) 天然存在的碱基结构。 rF(2,4-二氟甲苯基核糖 核苷) 2',4'-difluorotoluyl ribonucleoside (rF) siRNA 活性对 rF 的内部尿苷取代具有 良好的耐受性。与尿苷-腺苷对相比,rF 和腺苷之间的碱基配对相对不稳定,因为 氟原子比尿苷更具疏水性并且不能作为 氢键受体。 资料来源：兆维事业发展部公众号、中邮证券研究所 # 1.4 siRNA药物递送系统是开发的核心技术 siRNA是相对分子质量大小为14000左右的亲水性聚阴离子，只有当靶组织中具有足够的siRNA聚集才能发生膜内吞作用，进而在核内体和溶酶体中聚集和逐渐释放到细胞质。基因沉默只有在细胞质内才能发生，但siRNA不易穿过细胞质膜，却容易被肾小球清除并过滤到尿液中，因此裸递送将会导致 $90\%$ 以上的siRNA被快速清除、极大地限制了其在特定组织或细胞的累积，造成极低的生物利用率，借助特定的递送系统以尽可能提高药物的特异性聚集以及穿透细胞膜成为药物开发的关键。 目前已上市siRNA药物递送系统主要包括脂质递送如LNP和以偶联配体介导的小分子如N-乙酰半乳糖胺（GalNAc），其中GalNAc递送通过将GalNAc以三价态的方式共价偶联至核酸正义链3'末端，再与特异性表达在肝细胞表面去唾液酸糖蛋白受体（ASGPR）的高亲和力配体结合并通过内吞作用将药物高效转运至肝细胞内。由于ASGPR的特异性高表达（一个肝细胞表面存在约106个ASGPR）、且ASGPR可循环回到肝细胞表面，因此GalNAc递送siRNA药物具备特异性高、安全性优异和作用时间长的优势。 图表7：GalNAcsiRNA递送原理 图表8：siRNA药物各递送技术对比 递送系统 机制与特性 靶向组织 代表药物举例 研发状态 裸RNA 通过化学修饰保持小核酸结构稳定。借助局部注射非特异性吸收和肾脏过滤到达靶组织。 眼、肾脏、肺部、肌肉、肝脏、胰腺、血液、中枢神经系统等 Spinraza® 已上市 已上市ASO药物均采用此方法。多数siRNA药物临床试验由于有效性及安全性因素处于临床试验暂停状态。 QPI1002 临床III期 QPI1007 临床III期 脂质体纳米颗粒 PEG降低非特异性蛋白吸附、EPR被动靶向、受体介导的主动靶向和内吞作用、pH介导的核内体逃逸。 肝脏、肿瘤、血液等 Onpattro® 已上市 脂质体纳米颗粒运用于肝部靶向的递送技术已逐步被GaINAc共轭偶联技术取代。可降解、低毒性的新型脂质体纳米颗粒是未来的研发方向。 siRNA-EphA2-DOPC 临床I期 小分子配体偶联 将GalNAc等小分子偶联至RNA,可经皮下或静脉注射系统给药,靶向能力强,可借助固有的受体介导内容入胞。 肝脏、血管、肺部、肿瘤等 Gvlaan® 已上市 在肝部靶向递送技术中处于领先和主导的地位。全球头部小核酸企业递送技术研发核心。 Lumasiran® 已上市 Indisiran® 已上市 抗体及抗体片段偶联 通过抗体连接实现主动靶向,更高效的核内体逃逸。 肿瘤、肺部等 THIOMAB-siRNA 临床前 药物目前主要处于临床前研究阶段。 聚合物基质或水凝胶 借助聚合物基质或偶联保护RNA结构,可以实现实体瘤内药物递送,核内体逃逸效率高。 肿瘤、骨骼等 siG12D-LODER 临床II期 多数药物处于小鼠模型动物实验阶段。 外泌体 利用细胞组分的装载体系递送小核酸药物。借助CD47的表达实现更长的血液循环时间和半衰期。受体介导的内容入胞。 中枢神经系统、肿瘤等 Mesenchymal Stromal Cells-derived Exosomes with KRAS G12D siRNA,临床I期 外泌体制备生产挑战较大。 其它 利用无机纳米颗粒,病毒转染。 肿瘤、皮肤、肌肉等 NU-0129 临床I期 占据递送系统少数部分,大多处于研发早期阶段。 # 1.4.1 siRNA药物肝外递送是目前的突破重点 当前已上市的siRNA药物均靶向肝脏，肝外递送是目前的突破重心。除已较为成熟的LNP递送外，肝外递送通常可采用的思路主要包括1）与GalNAc-ASGPR组合类似，其他细胞表面配体也可以被用于特定细胞的siRNA递送，如通过抗体或肽类递送，TfR1抗体递送已广泛用于开发肌肉系统疾病；2）脂质或类脂质分子如 $2^{\prime}$ -O-十六烷基（C16）、二十二碳酸（DCA）或磷酸胆碱二十二碳酸（PC-DCA）等能显著改善siRNA的系统性分布，在中枢神经系统、肌肉、心脏和脂肪在内等肝外组织中具有显著的富集效应，如Alnylam的单一脂肪酸链（C16/C22）连接可靶向CNS等部位、Arrowhead正义链3‘和5’端双脂质修饰的TRiM平台可靶向脂肪组织；3）通过工程化病毒样颗粒VLP递送，可完美解决细胞膜穿透与内体逃逸，天然病毒的入侵机制使其递送效率远超人工合成的纳米载体，但仍存在免疫原性风险、规模化生产难度极大和装载效率低等问题。 图表9：4种肝外递送技术路径对比 技术路线 靶向精准度 递送效率 组织穿透性 产业化成熟度 安全性 临床转化进度 最适配场景 靶向LNP ★★★ ★★★★ ★★★ ★★★★★ ★★★ I期 肺部疾病、体内细胞疗法、肿瘤免疫 AOC抗体偶联 ★★★★★ ★★★ ★★★ ★★★★★ ★★★★★ III期,即将上市 肌肉、CNS、心脏罕见病 肽偶联递送 ★★★ ★★★ ★★★★★ ★★★★★ ★★★★★ III期 CNS、眼部、实体瘤 VLP/eVLP ★★★★ ★★★★★ ★★★★★ ★★ ★★★ 临床前 体内基因编辑、泛组织难治性疾病 资料来源：产业智能官公众号、中邮证券研究所 # 1.4.2 LNP产业化成熟度高，但递送效率和PK存在缺陷 传统LNP优势：1）产业化成熟度最高，已经过新冠疫苗的产业化验证，规模化成本远低于其他技术；2）载荷包容性强，可包载mRNA、siRNA、CRISPR基因编辑工具、环状RNA等多种核酸载荷，适配从基因沉默到基因编辑的全场景治疗需求；3）相比病毒载体，免疫原性大幅降低；4）设计灵活性高，脂质结构、配体类型均可模块化改造，可定向优化适配肺、肌肉、脾脏、免疫细胞、骨髓等不同组织。 劣势：1）递送效率低，肝外组织转染效率比肝脏低1-2个数量级；2）阳离子脂质易引发炎症反应，肝外组织高剂量给药易引发器官毒性，剂量爬坡受表面偶联的配体在血液循环中易脱落，导致靶向性下降，增加肝脏脱靶风险；4）易被网状内皮系统清除，体内循环半衰期短，难以实现长循环靶向深部组织。 图表10：LNP递送代表企业与临床管线 企业 核心技术 靶向组织 管线进展 核心突破 CRISPR 抗体偶联tLNP平台 T细胞、造血干细胞（骨髓） 临床前，IND准备中 食蟹猴中实现单次静脉注射HSC编辑效率超50%，成功穿透骨髓屏障 星锐医药 SynTar协同靶向LNP平台 肺部 临床前 肺部递送效率是传统LNP的4倍，肝脏脱靶表达降低70%，完成肺癌治疗概念验证 剂泰医药 AiLNP AI驱动LNP设计平台 肺、肌肉、心肌、脾脏、CNS 多条管线IND准备中 AI赋能脂质库筛选，实现静脉注射心肌/骨骼肌靶向，非人灵长类中验证肺部AT2细胞高效转染 Capstan CellSeeker抗体-LNP平台 T细胞 I期 全球首个进入临床的体内CAR-T tLNP疗法，实现体内T细胞精准转染与工程化 圣诺制药/瑞博生物 多肽修饰靶向LNP 肺、肿瘤 I期 国内首批进入临床的肝外靶向LNP管线，针对实体瘤与肺纤维化 资料来源：产业智能官公众号、中邮证券研究所 # 1.4.3 AOC是目前唯一实现人体III期试验验证的肝外递送技术 抗体核酸偶联物/AOC优势：1）靶向性与特异性优异，可实现单器官/单细胞类型精准递送，大幅降低脱靶毒性，治疗窗口显著优于其他递送技术；2）已在人体中验证肌肉、CNS、心脏、肾脏等多个难递送组织的有效转染；3）技术成熟度高，抗体、核酸化学修饰、偶联工艺均有成熟的产业化体系，可快速复用现有制药工业的质控与生产能力；4）半衰期长、给药频次低，可借助抗体的FcRn循环机制延长体内半衰期，支持季度甚至年度给药，适配慢性病治疗需求。 劣势：1）内体逃逸效率瓶颈，行业平均内体逃逸率仅 $1\% -2\%$ ，绝大多数载荷被溶酶体降解，是限制药效的核心痛点；2）分子量巨大，组织穿透性弱，全尺寸抗体AOC分子量约150kDa，难以穿透实体瘤深部、血脑屏障等致密组织；3）CMC工艺复杂，定点偶联工艺难度大，批次一致性控制要求高，生产成本远超传统siRNA药物；4）需筛选靶组织高表达、快速内吞、非特异性分布少的受体，目前成熟靶点仅TfR1等少数。 图表11：AOC代表企业与临床管线 企业 核心技术 领先管线 临床阶段 核心突破 Avidity 全尺寸抗TfR1抗体+siRNA/PMO AOC 1001 (DM1) III期，BLA申报在即 全球首个进入III期的AOC药物，人体中验证肌肉组织高效递送 Dyne 抗TfR1 Fab片段+siRNA/ASO DYNE-251 (DMD) 计划26年递交BLA Fab片段分子量更小，组织穿透性提升，6个月治疗使肌营养不良蛋白提升6.6倍 Entrada 环状细胞穿透肽+PMO ENTR-601-44 (DMD) I/II期 内体逃逸率突破50%，远超行业平均水平，可进入肌卫星细胞实现肌肉修复 Denali TfR1抗体+ASO DNL151 (AD) Ib期 实现跨血脑屏障递送，靶向中枢神经系统神经元 资料来源：产业智能官公众号、中邮证券研究所 # 1.4.4 肽偶联递送穿透性强，但靶向性弱于抗体 肽偶联递送优势：1）短肽分子量仅1-5kDa，远小于抗体，可高效穿透血脑屏障、实体瘤、肌肉筋膜等致密组织，是CNS递送的潜力路线；2）合成简单，短肽与核酸均可固相合成，无需复杂的偶联工艺与细胞培养体系，生产成本远低于AOC与病毒载体；3）设计灵活性高，氨基酸序列可精准编程，单氨基酸突变即可改变器官靶向性，可定向筛选适配任意组织的靶向肽序列；4）短肽免疫原性远低于抗体与病毒载体，安全性优异。 劣势：1）短肽体内稳定性差，易被血浆中的肽酶降解，循环半衰期短，需通过非天然氨基酸修饰优化；2）短肽与受体的亲和力普遍低于抗体，非特异性分布更多，高剂量下易引发脱靶毒性；3）偶联的纯化工艺复杂，批次一致性控制难度大，大规模生产的工艺体系尚未完全成熟；4）递送效率有限制，直接偶联的PDC内体逃逸效率普遍不高，需额外引入内体逃逸结构，增加了设计复杂度。 图表12：肽偶联递送代表企业与临床管线 企业 核心技术 靶向组织 管线进展 核心突破 PepGen 增强型递送肽（EDP）+PMO 肌肉、CNS PGN-EDODM1 (DM1) III期 单剂量实现54%剪接校正率，远超同类产 品10%-20%的水平 Entrada 内体逃逸环肽+PMO 肌肉、心脏 ENTR-601-44 (DMD) I/II期 内体逃逸率突破50%，解决行业核心痛点 圣诺制药 多肽纳米颗粒（PNP）平台 肿瘤、肺部 STP355（黑色素 瘤）I期 多肽纳米载体实现siRNA肿瘤高效递送， 肿瘤抑制率达70% 清华大学邵玥团队 POST多肽编码靶向平台 肺、脾、骨髓、胎盘、 脂肪 临床前 单氨基酸序列调控即可实现器官精准靶 向，覆盖10余种肝外器官 Alnylam+PeptiDream 大环肽-siRNA偶联平台 肝外泛组织 临床前 动物模型中验证多组织高效递送，突破 GalNAc的肝脏局限 资料来源：产业智能官公众号、中邮证券研究所 ■ 工程化病毒样颗粒/eVLP优势：1）天然具备高效细胞膜穿透与内体逃逸能力，递送效率远高于其他所有非病毒载体，mRNA胞质递送效率可达LNP的60倍；2）组织穿透性极强，可高效跨越血脑屏障、骨髓屏障，靶向神经元、肌肉干细胞、造血干细胞等难转染细胞，是全身泛组织递送的潜力路线LNP类似，载荷包容性强；4）不含病毒基因组，无整合风险、无复制能力，免疫原性与毒性远低于AAV、慢病毒等病毒载体。 ■ 劣势：1）即使经过工程化改造，VLP仍易引发人体预存免疫，导致药物被快速清除，限制重复给药；2）规模化生产难度极大——依赖瞬时转染的细胞培养体系，生产工艺复杂、批次差异大、成本极高，放大生产的技术瓶颈尚未突破；3）装载效率低，核酸载荷的包封率普遍低于LNP，有效载荷量有限，限制了高剂量给药的可行性；4）全球监管体系尚未成熟，临床转化的审批周期与风险远高于其他技术路线。 图表13：VLP递送代表企业与临床管线 企业/机构 核心技术 靶向组织 研发进度 核心突破 Moderna eVLP工程化类病毒颗粒平台 肝外多组织 临床前 与AAV相比,免疫原性大幅降低,实现非人灵长类多组织高效递送 华南理工大学王均团队 双重膜融合VLP平台 树突状细胞(淋巴结) 临床前 皮下注射实现淋巴结DC高效靶向,mRNA 胞质递送效率是LNP的60倍 深圳细胞谷 稳定细胞系生产eVLP平台 通用型 临床前,IND准备中 突破eVLP规模化生产瓶颈,实现稳定细胞系连续生产,解决批次一致性问题 诺华/Vertex 靶向型VLP基因编辑递送平台 肌肉、CNS 临床前 聚焦体内基因编辑递送,解决CRISPR工具的肝外递送难题 资料来源：产业智能官公众号、中邮证券研究所 # 海外巨头渐入收获期，静待肝外递送POC # 2.1 Alnylam为siRNA药物先驱，历经波折终见曙光 Alnylam是siRNA药物代表性企业，于02年由Biogen联合创始人、诺贝尔奖得主Phil Sharp联合科学家创办，05年首个项目-用于RSV感染的无载体、无偶联裸siRNA药物ALN-RSV01启动临床；07年从Tekmira获得了脂质体递送技术的独家授权，开发了LNP递送系统；12年基于二代LNP技术开发的Patisiran启动临床；10年前后行业里的多个前沿性项目相继因疗效不足、安全性问题而失败，行业热度消退；11年公司从技术平台转向临床项目，制定5x15战略；12年前后公司面临资金困境并进行了重组裁员，还与合作伙伴Tekmira产生了商业纠纷；13年公司开发的GalNAc在人体上初次证明了它的可行性；14年收购了默沙东的子公司Sirna Therapeutics、与Genzyme达成了战略合作；17年Patisiran顺利完成III期试验；18年Patisiran获得FDA批准；此后22年GalNAc递送Vutrisiran获批，公司开始走向相对稳健的发展之路。 图表14：Alnylam发展历程 # 2.1 Alnylam为siRNA药物先驱，历经波折终见曙光 ■ 在siRNA药物修饰技术平台方面，Alnylam相继开发迭代了STC、ESC、AdvancedESC和 $\mathsf{ESC}+$ 。ESC在初代STC的基础上进一步在反义链5‘末端和正义链3’末端添加4个额外的PS修饰，使长效性增加到了280天（STC仅维持60天开始大幅度回弹）；且减少2‘-F取代的数量以降低其潜在的毒性。Advanced ESC技术旨在进一步降低2’-F取代数量，并优化其位置。ESC+则是在反义链的种子区域引入GNA，可以显着减轻miRNA样识别引起的脱靶效应并减轻肝毒性。 ■新技术平台方面，肝外递m开发了针对脑脊髓和眼部递送C16平台以及对肺部、肌肉和脂肪组织递送的IKARIA平台。此外开发了双靶的GEMINI平台，通过连接子将两个siRNA连接，同时抑制两个不同靶点。 图表15：Alnylam的STC、ESC、ESC+技术结构差异 图表16：Alnylam各技术平台特点 技术特征 优势 STC修饰技术 第一代GalNAc技术平台，通过将2'OH全部替换为2'-F和2'-Ome 显著降低免疫反应、增加稳定性和半衰期 ESC修饰技术 提高了2'-Ome含量，在Passenger的5'端增加2个硫代临酸酯 增强了药物的稳定性以及肝脏的靶向性，其效力较第一代相比提高了10倍以上 ESC+修饰技术 在siRNA片段中添加了乙二醇核酸（GNA） 凭借GNA的热不稳定性降低脱靶概率，进一步提高了RNAi疗法的特异性和安全性 C16修饰技术 2'-O-十六烷基（C16）是一种连接到siRNA的短脂质链，其亲脂性得以与细胞膜或膜蛋白相互作用 被多种细胞吸收，包括中枢神经系统（CNS）、肺和眼睛细胞基于此平台研发的ALN-APP针对淀粉样蛋白前体蛋白，用于治疗阿尔兹海默症（AD）和脑淀粉样血管病（CAA），鞘内给药（注射到脊髓中） IKARIA修饰技术 旨在针对肺部、肌肉和脂肪组织的 siRNA 递送方法进行改进 超高效，可以做到>90%的沉默，同时一年只需要注射一次目前已开发出药物ALN-TTRsc04，处于临床前阶段 GEMINI修饰技术 通过一个连接子将两个siRNA分子连接在一起，同时有效抑制两个不同靶点的表达 延长给药时间双靶点抑制 Alnylam是肝递送GalNAc技术的先驱，其L96递送系统通过五元环linker延伸到三叉戟状分支进而连接三个GalNAc分子的结构，连接到正义链的3’端，基于五元环单元的专利家族已于25年过期，基于三叉单元结构的专利家族预计于28年过期。L96专利重点保护了效果相对好且成本最低的分子。后续海外及国内开发类似GalNAc递送系统均需对环状linker和三分叉单元做出差异化设计，例如可将GalNAc分子分别连接到不同C原子。也可开发带有GalNAc的亚磷酰胺单体砌块，即可把GalNAc放置在序列的任何位置，也可更好地提高偶联效率。 图表17：三大siRNA企业递送技术平台对比 资料来源：肽研社公众号、中邮证券研究所 图表18：Alnylam已上市药物序列对比 资料来源：《siRNA核酸医藥品開発の現状と展望》，程久美子、中邮证券研究所 # 2.1.1 Alnylam在研全面布局心血管、代谢及CNS领域 已获批上市6款产品，在研全面布局心血管、代谢及CNS领域。Alnylam目前商业化产品主要是两款ATTR领域和两款罕见病领域药物，此外分别授权赛诺菲和诺华的Fitusiran和Inclisiran也已获批上市。在研管线方面进展较快的主要有ATTR领域迭代产品Nucresiran、AGT siRNA药物Zilebesiran、C5 siRNA药物Cemdisiran和HBV siRNA药物Elebsiran，均已进入III期试验阶段；早研产品中关注度较高的有用于减重的ACVR1C（ALK7）siRNA药物ALN-2232、用于AD的Mivelsiran和ALN-5288。 图表19：Alnylam的研发管线 # 2.1.2 ATTR siRNA药物是Alnylam核心收入来源 ATTR领域siRNA药物是Alnylam目前核心收入来源，新一代长效制剂处于III期试验阶段。ATTR-PN（转甲状腺素蛋白淀粉样变性多发性神经病）和ATTR-CM（转甲状腺素蛋白淀粉样变性心肌病）是ATTR淀粉样变性的两种主要表型，ATTR-PN几乎均为遗传性（hATTR），由TTR基因突变驱动，无野生型报告，全球约4-5万人；ATTR-CM包含遗传型（hATTR）和野生型（ATTRwt），且后者占多数，全球约20-30万人。ATTR市场空间庞大，口服TTR稳定剂如辉瑞的氯苯唑酸/Tafamidis在25年全球销售额为63.8亿美元。 Alnylam初代ATTR siRNA药物为18年获批的Patisirna/Onpattro，采用LNP递送，静注Q3W给药，仅获批hATTR-PN适应症；二代GalINA递送的Vutrisiran/Amvuttra于22年获批ATTR-PN，皮下Q3M给药，25/03获批hATTR-CM；新一代在研Nucresiran采用IKARIA平台技术，剂量更高，给药进一步延长至Q6M，III期TRITON-CM试验已于25/06启动，也获得FDA的快速通道认定。 图表20：Alnylam ATTR siRNA药物季度收入 图表21：Amvuttra市场竞争情况 Competitive in New Starts Building First-Line Preference Clear Second-Line Leadership # 2.1.3 Alnylam罕见病组合商业化成绩稳定 除TTR产品外，Alnylam商业化产品还包括罕见病组合Givosiran（用于急性肝卟啉症）和Lumasiran（用于原发性高草酸尿症1型），二者均为GalNAc递送。25年合计收入为5亿美元（+17%），整体表现稳定。 授权产品主要是赛诺菲18年引进、25/03获批用于预防血友病A/B患者出血的Fitusiran以及诺华收购获得、21/12获FDA批准用于高血脂相关适应症的PCSK9 siRNA药物Inclisiran，其中Inclisiran商业化成绩显著，自获批起逐季快速增长，25年全球销售额已达到11.98亿美元（+59%）。 图表22：Alnylam罕见病组合药物季度收入 资料来源：Alnylam官网材料、中邮证券研究所 图表23：诺华Inclisiran全球销售额（百万美元） 资料来源：诺华财报、中邮证券研究所 # 2.1.4 用于降压的AGT靶向Zilebesiran已处于III期试验阶段 ■ 心血管领域Alnylam研发进度最快的为靶向AGT的Zilebesiran（23年与罗氏达成授权合作），采用GalNac递送，目前+SoC用于难治性高血压的III期ZENITH试验已启动，将入组11000例、采用300mg Q6M剂量，主要终点为心血管CVOT事件。 ■ Zilebesiran已在II期KARDIA系列试验中展示出良好疗效，其中KARDIA-1和2分别探索了单药用于轻中度高血压和联合其他降压药的二药方案用于SoC未控制高血压。 KARDIA-1试验表明300和600mg剂量组3个月时24小时动态收缩压较安慰剂降低超15mmHg，疗效持续6个月，血清AGT水平下降超 $90\%$ ，且安全性良好。 KARDIA-2试验表明联合利尿剂效果最佳，第3个月24小时动态收缩压较基线的变化经安慰剂调整后降低12.1mmHg。 图表24：高血压潜在治疗需求庞大 Uncontrolled HTN with High CV Risk2, 3 图表25：KARDIA-2试验3个月时24小时动态收缩压各亚组数据 # 2.1.4 用于降压的AGT靶向Zilebesiran已处于III期试验阶段 25/08公布II期KARDIA-3试验A亚组数据，300mg在3个月时主要终点办公室SBP较安慰剂显著降低5.0mmHg，并持续至6个月（-3.9mmHg）。600mg第3个月则降低3.3mmHg（不显著）、在6个月降低3.6mmHg。但基于亚组分析，此前服用利尿剂且基线血压为>140mmHg患者中，Zilebesiran第3个月安慰剂调整后降压9.2mmHg，第6月血压降低8.3mmHg。 图表26：KARDIA-3试验患者基线（上）及安全性（下） Parameter Placebo (N=88) Zilebesiran (N=182) 300 mg (N=91) 600 mg (N=91) Baseline medications, n (%) ACEi or ARB 78 (88.6) 83 (91.2) 84 (92.3) Diuretic (thiazide, thiazide-like, or loop diuretic) 55 (62.5) 62 (68.1) 61 (67.0) CCB 58 (65.9) 52 (57.1) 46 (50.5) Number of oral antihypertensives, n (%) 2 47 (53.4) 40 (44.0) 57 (62.6) 3 32 (36.4) 37 (40.7) 27 (29.7) ≥4 9 (10.2) 14 (15.4) 7 (7.7) n (%) Placebo (N=88) Zilebesiran 300 mg (N=91) 600 mg (N=91) At least 1 AE 38 (43.2) 47 (51.6) 46 (50.5) At least 1 serious AE 4 (4.5) 1 (1.1) 6 (6.6) Suspected unexpected serious adverse reaction 0 0 1 (1.1) Death 0 0 0 Hypotension/orthostatic hypotension AE 3 (3.4) 3 (3.3) 4 (4.4) Potassium >5.5 mmol/L 4 (4.5) 4 (4.4) 8 (8.8) Confirmed by subsequent measurement 1 (1.1) 3 (3.3) 1 (1.1) Potassium >6.0 mmol/L 0 0 0 eGFR ≥30% decrease from baseline and 1 (1.1) 5 (5.5) 8 (8.8) Confirmed by subsequent measurement 1 (1.1) 2 (2.2) 2 (2.2) 图表27：KARDIA-3试验3（上）和6（下）个月时办公室SBP降幅 # 2.1.5 与再生元合作靶向C5的Cemdisiran即将递交上市申请 Cemdisiran为Alnylam另一个处于临床后期的产品，靶向C57BL/6ac递送，19年与Regeneron达成授权合作，目前已完成III期试验，预计26Q1向FDA递交用于gMG的上市申请，此外Regeneron还开发了PNH、地图样萎缩等多个适应症。 25/08公布Cemdisiran单药和联合C5抗体Pozelimab用于AChR阳性gMG的III期NIMBLE试验24周结果，64例单药剂量为600mg Q3M患者经安慰剂校正MG-ADL总分降低2.30分，67例联合用药剂量均为200mg Q4W，其总分降低1.74分；单药数值表现更好，非头对头优于目前已获批C5抑制剂。 图表28：Cemdisiran对应适应症市场潜力及进度规划 Geographic Atrophy 2025 U.S. Prevalence (patients): ~1.1M Worldwide market sales* (2025e): ~$1.0B Estimated market sales CAGR* (2025-2030): ~34% Program Status • Phase 3 pivotal program initiated in 2H 2024 • Initial data anticipated in 2H 2026 Myasthenia Gravis 2025 U.S. Prevalence (patients): ~90k Worldwide market sales* (2025e): ~$5.0B Estimated market sales CAGR* (2025-2030): ~17% • Positive Phase 3 results announced in August • U.S. submission planned for cemdisiran monotherapy in 1Q26, pending FDA discussions Paroxysmal Nocturnal Hemoglobinuria 2025 U.S. Prevalence (patients): ~6k Worldwide market sales* (2025e): ~$2.0B Estimated market sales CAGR* (2025-2030): ~12% • Cohort A (exploratory): Updated Phase 3 data reported at ASH 2024 • Cohort B (registrational): Study enrolling, data expected in 2026+ 图表29：NIMBLE试验有效性数据 cemdisiran (n=64) cemdi-poze (n=67) placebo (n=59) Patients completing trial treatment 100% 96% 90% Primary endpoint: Change from baseline in MG-ADL total score Placebo-adjusted treatment difference -2.30 (p=0.0005) -1.74 (p=0.0086) Mean change from baseline† -4.52 -3.96 -2.22 Key secondary endpoint: Change from baseline in QMG total score Placebo-adjusted treatment difference -2.77 (p=0.0015) -1.86 (p=0.0348) Mean change from baseline† -4.24 -3.32 -1.46 Other secondary endpoints MG-ADL: Patients achieving ≥3-point reduction 76.6% 65.7% 44.1% Relative risk: 1.84 (p=0.0001)† Relative risk: 1.51 (p=0.0135)† QMG: Patients achieving ≥5-point reduction 48.4% 35.8% 19% Relative risk: 2.67 (p=0.0006)† Relative risk: 1.93 (p=0.0367)† CNS领域是Alnylam未来重点突破方向，除Cemdisiran外公司布局靶向β淀粉样蛋白前体（APP）、HTT以及MAPT等5款药物，其中靶向APP的siRNA药物Mivelsiran进度较快，采用C16递送，可达到Q6M给药，目前用于脑淀粉样血管病（CAA）处于II期cAPPPricorn-1试验阶段。I期试验数据显示50mg Q6M可将患者脑脊液中的APP蛋白水平平均降低73.3%（12个月时）。 ■ 代谢领域Alnylam主要布局靶点为GRB14和ACVR1C（ALK7），分别针对T2D和肥胖，动物试验数据均表明对靶蛋白有优异的敲除效率。 图表30：单剂（上）和两剂（下）Mivelsiran的脑脊液sAPPβ降解 资料来源：Alnylam官网材料、中邮证券研究所 图表31：靶向GRB14（上）和ACVR1C（下）siRNA药物动物试验的敲除效率 资料来源：Alnylam官网材料、中邮证券研究所 # 2.1.7 26年Alnylam催化剂梳理 26年Alnylam将推进Nucresin用于ATTR-CM和PN的III期试验、推进Zilebesiran的III期ZENITH试验；26H1完成Mivelsiran的II期cAPPricorn-1试验；26H1启动用于AD的II期试验；26H2读出ALN-2232（靶向脂肪组织ALK7）的I期试验数据；26H2读出ALN-HTT02用于亨廷顿舞蹈症的I期试验数据，验证CNS递送；26H2读出ALN-6400用于出血性疾病的I期POC数据和用于HTT的II期试验数据；26H2启动靶向GRB14的ALN-4324用于T2D的II期试验。 图表32：26年Alnylam催化剂梳理 Nucresiran ATTR Amyloidosis Advance TRITON-CM Phase 3 Trial Ongoing Advance TRITON-PN Phase 3 Trial Ongoing Zilebesiran Hypertension Advance ZENITH Phase 3 Trial Ongoing Mivelsiran Cerebral Amyloid Angiopathy Complete Enrollment of cAPPricorn-1 Phase 2 Trial H1 Alzheimer's Disease Initiate Phase 2 Trial H1 ALN-6400 Bleeding Disorders Initiate Phase 2 Trial in Second Bleeding Disorder H1 Phase 1 Data in Healthy Volunteers H2 Phase 2 Results in HHT H2 ALN-4324 Type 2 Diabetes Mellitus Initiate Phase 2 Trial H1 ALN-HTT02 Huntington's Disease Phase 1 Data H2 ALN-2232 Obesity & Weight Management Phase 1 Data H2 Additional Programs File 3-4 INDs 2026 资料来源：Alnylam官网材料、中邮证券研究所 # 2.2Arrowhead巧妙化解专利限制，TRiM平台崭露头角 Arrowhead成立于1989年，前期业务定位不清晰，在遭遇财务危机后开始剥离资产、专注siRNA技术。前期发展之路核心为突破Alnylam的专利限制。Arro菌发出了NAG37递送化合物，后将其升级成现在的TRiM平台，同时在11年和15年分别收购了Roche和Novartis的siRNA资产，完成了专利技术的储备。但17年乙肝的ARC-520的II期临床试验因安全性问题被FDA叫停使得企业再次面临危机，后通过裁员以及舍弃原有股权融资的方式、依靠BD维持运营得以顺利度过，目前随着研发管线的成熟公司已逐步进入经营正轨。 ■ 研发NAG37和NAG25绕过L96专利：L96的环状linker结构用的是四氢吡咯，且保护了几乎所有五元环和六元环，环状linker的作用是作为中枢结构向外延展出三个基团，分别连接siRNA、GalNAc和固相载体。固相载体是固相合成寡核苷酸链的支点。L96连在寡核苷酸链的3‘端，是固相合成的起始第一个零件，基于此Alnylam的专利里要求了环状linker必须向外伸出三个基团，Arrowhead通过设置多个分叉点，避免连接到同一个碳原子上来进行规避，且把GalNAc连到寡核苷酸的5‘端。GalNAc从固相合成的起点变成了终点，即可不需要连接固相载体的基团了。虽然合成成本高于L96，但整体已不再受Alnylam专利的影响，形成其专属的TRiM平台。TRiM平台的肝外递送能力则已经被初步验证。公司提出了“20in25”发展战略，计划在2025年将有20种合作或全资拥有的药物进入临床试验或上市。 图表33：NAG37和NAG25结构示意 # 2.2.1 Arrowhead心血管在研管线进度较快 图表34：Arrowhead在研管线 Therapeutic Area Pre-clinical Phase 1 Phase 2 Phase 3 Product Rights Cardiometabolic Plozasiran*SHTG ZodasiranHoFH OlpasiranASCVD AMGEN GSK4532990MASH/ALD gsk ARO-DIMER-PAMixed Hyperlipidemia ARO-PNPLA3MASH ARO-INHBEObesity ARO-ALK7Obesity Pulmonary ARO-RAGEInflammatoryLung Diseases ARO-MMP7Idiopathic Pulmonary Fibrosis SAREPTA Liver FazirlsiranAlpha-1 Liver Disease Takeda Daplustiran/TomligisiranHepatitis B Virus gsk Neuromuscular ARO-MAPTAlzheimer's/Tauopathies ARO-SNCAParkinson's NOVARTIS ARO-DUX4FSHD SAREPTA ARO-DM1Myotonic DystrophyType 1 SAREPTA ARO-ATXN2Spinocerebellar Ataxia 2 SAREPTA ARO-HTTHuntington's SAREPTA Other ARO-C3Complement Mediated Disease ARO-CFBComplement Mediated Disease vhead 请参阅附在免责声明 资料来源：Arrowhead官网材料、中邮证券研究所 \*Plozasir is approved as REDEMPLO in U.S. for FCS but has not been approved for SHTG \*\*Sanofi holds product rights to plozasir and ARO-DIMER-PA in Greater China only # 2.2.2 高血脂领域是Arrowhead核心布局方向，产品线齐全 ■ 高血脂领域是Arrowhead核心布局方向，根据甘油三酯（TG）含量由高到低研发了靶向ANGPTL3、ApoC3和双靶siRNA药物，以及针对Lp(a)的Olpasiran。其中Plozasiran为公司首款获批上市siRNA药物，靶向ApoC3，用于家族性乳糜微粒血症（FCS）已于25/11获得FDA批准上市，基于III期PALISADE试验；此外用于sHTG处于III期SHASTA-3、SHASTA-4和SHASTA-5试验以及用于混合型高脂血症（以TG和LDL-C升高为特征，是ASCVD的重要风险因素）处于III期MUIR-3、CAPITAN试验，其中SHASTA-3与4，以及MUIR-3均已完成入组，预计26Q3公布顶线结果。 图表35：Arrowhead高血脂产品布局及可及患者情况 图表36：Plozasirani临床试验布局 # 2.2.3 Plozasiran在FCS展现疗效和安全性双重优势 FCS为罕见病，由于脂蛋白水解功能几乎完全缺失，导致出现乳糜微粒堆积、极高TG水平（通常>880mg/dL），且通常伴有急性胰腺炎（AP）。美国FCS患者数约6500例，目前标准降脂治疗对降低FCS患者的TG水平收效甚微，Plozasiran在III期PALISADE试验展示出良好的疗效，主要终点在10个月时空腹TG水平相对于基线的中位数变化，25mg组为-80%、50mg组为-78%（安慰剂组为-17% 图表37：PALISADE试验10个月时TG和ApoC3降幅 Median APOC3 图表38：PALISADE试验安全性数据 Pooled Placebo (N=25) Plozasiran 25 mg (N=26) 50 mg (N=24) Patients with Any TEAEs 20 23 20 Most Common TEAEs, N (%) Abdominal Pain 5 (20) 7 (27) 6 (25) COVID-19 Infection* 0 (0) 5 (19) 7 (29) Nasopharyngitis 3 (12) 5 (19) 2 (8) Headache 2 (8) 3 (12) 5 (21) Nausea 2 (8) 4 (15) 3 (13) Back Pain 2 (8) 3 (12) 2 (8) Upper respiratory tract infection 2 (8) 3 (12) 2 (8) Diarrhea 2 (8) 1 (4) 4 (17) Severe TEAEs 5 (20) 3 (12) 3 (13) Serious TEAEs 7 (28) 5 (19) 2 (8) Deaths 0 (0) 0 (0) 0 (0) Premature Discontinuations 6 (24) 3 (12) 2 (8) HbA1c, mean (SD) Baseline 6.1 (1.33) 5.7 (0.90) 5.59 (1.15) Month 12 6.2 (1.17) 5.98 (1.00) 5.83 (1.56) Platelet count, 10^9/liter, mean (SD) Baseline 217.9 (80.5) 204.4 (70.4) 192.9 (50.7) Mean change from baseline at Month 10 25.9 (38.2) 28.7 (61.2) -4.4 (48.2) Mean change from baseline at Month 12 8.6 (47.5) -4.3 (40.8) -8.7 (50.8) # 2.2.3 Plozasiran在FCS展现疗效和安全性双重优势 对比lonis的竞品ApoC3 ASO药物Olezarsen，Plozasiran具有给药频次低、TG降幅更大以及安全性更佳的优势。对比Olezarsen用于FCS的III期BALANCE试验数据，其患者基线TG高于III期PALISADE试验，但整体TG较基线降幅低于Plozasiran；安全性方面，Plozasiran在血糖控制、血小板减少以及糖尿病患者HbA1c升高等方面具有更好表现。 图表39：Plozasiran和Olezarsen用于FCS安全性对比 Ph.III PALISADE Ph.III BALANCE Plozasiran 25mg, N=26 PBO N=25 Olezarsen 80mg, N=22 PBO N=23 Injection site reaction 16% 4% 14% 9% Hypersensitivity n/a n/a 0% 13% Headache 12% 8% 5% 13% Arthralgia 0% 0% 5% 0% Decreased platelet count 0% 0% 14% 4% ALT >=3ULN 0% 0% 0% 9% AST >=3ULN 0% 0% 5% 4% Hyperglycemia / Worsening glycemic control 31% 36% (all dose) 32% 52% 35% Change in HbA1c% from baseline +0.3% +0.1% n/a n/a ADA rate (all doses) n/a n/a 42% n/a AE-related discontinuation 8% 12% 9% 0% Death 0% 0% 0% 0% 图表40：Plozasiran和Olezarsen用于FCS有效性对比 Plozasiran Olezarsen Modality siRNA ASO Company ARWR IONS Trial Ph.III PALISADE Ph.III BALANCE Route of administration SC (by HCP) SC (self-admin allowed) Dose 25mg Q12W PBO 80mg Q4W PBO n= 26 25 22 23 Age 48 yo 47 yo 48 yo 44 yo Genetically confirmed FCS (%) 54% 56% 100% 100% Statin usage (%) 42% 44% 23% 30% Baseline Diabetes mellitus 38% 44% 32% 26% APOC3 (mg/dL) 39 40 28 28 TG (mg/dL) 2350 2272 2613 2596 non-HDL-C (mg/dL) 279 268 263 271 LDL-C (mg/dL) 24 28 23 17 HDL-C (mg/dL) 18 18 15 15 Patients with previous pancreatitis (%) 89% 88% 77% 65% Treatment duration 12mo 12mo Treatment effect from baseline Mean APOC3 (%) -89% +8% -64% +17% Mean TG (%) -74% -3% -38% +21% TG 50% 5% 14% 0% TG 75% 21% 14% 0% Mean non-HDL-C (%) -46% +2% -28% +12% Mean LDL-C (mg/dL) 49 36 38 18 Mean HDL-C (mg/dL) 29 19 n/a n/a Patients w/ adjudicated acute pancreatitis events (%) in 12mo 4% 20% 5% 30% # of AP events 2 (out of 50pts) 7 1 11 Source NEJM 2024 NEJM 2024 ■ Plozasiran用于sHTG的II期SHASTA-2试验已读出优异数据。sHTG患者整体TG水平在500mg/dL以上，美国患者数超300万例，其中约100万例为高AP风险人群。II期SHASTA-2试验共入组229例sHTG患者，在第0、12周各注射一剂（10/25/50mg以及安慰剂），主要终点24周时10/25/50mg剂量组空腹TG较基线降幅经安慰剂校正后分别为49/53/57%、ApoC3水平也能看到较好降低，疗效可一定程度保持至48周，同时也观察到LDL-C的升高，提示未来存在联合用药需求。安全性方面整体表现良好，TRAE比例较低，几乎无因TEAE停药等。 图表41：SHASTA-2试验安全性数据 Pooled Placebo (N=61) Plozasiran 10 mg (N=54) 25 mg (N=55) 50 mg (N=56) TEAEs 43 (71) 43 (80) 36 (66) 49 (88) TEAEs occurring in ≥ 5 subjects COVID-19 10 (16.7) 10 (18.5) 8 (14.5) 8 (14.0) Worsening glycemic control* 7 (11.7) 12 (22.2) 9 (16.4) 11 (19.6) Diarrhea 5 (8.3) 3 (5.6) 1 (1.8) 1 (1.8) Urinary tract infection 5 (8.3) 3 (5.6) 1 (1.8) 2 (3.5) Headache 3 (5.0) 8 (14.8) 5 (9.1) 2 (3.5) Treatment related adverse events 8 (13.3) 14 (25.9) 8 (14.5) 10 (17.5) Serious TEAEs 10 (16.4) 4 (7.4) 2 (3.6) 7 (12.5) TEAEs leading to drug discontinuation, dose interruptions, or study withdrawal 0 1 (1.9) 0 0 Local Injection Site Reactionsa 0 0 0 1 (2) Acute pancreatitis,b adjudicated cases, No. (%) 2 (3) 0 (0) 0 (0) 1 (2) Death 0 0 0 0 - TEAEs reflect the comorbidities and underlying conditions of the study population - Serious TEAEs were deemed not related to Plozasiran - All serious TEAEs resolved without sequelae (except 2 subjects with malignancies), with no deaths Data includes exposure out to 48 weeks 图表42：SHASTA-2试验有效性数据 LS Mean\* $\%$ Change from Baseline at Weeks 24 & 48 Placebo Plozasiran 10mg 25mg 50mg Week 24 -1% -69% -72% -78% p p p Week 48 4% -34% -48% -47% p p p LS Mean\*% Change from Baseline at Weeks 24 & 48 Placebo Plozasiran 10mg 25mg 50mg Week 24 -17% -66% -70% -74% p p p Week 48 -7% -31% -58% -53% p p p All Patients Who Reached TG 4/59 (7%) 22/50 (44%) 27/54 (50%) 28/55 (51%) All subjects Who Reached TG 32/59 (54%) 44/50 (88%) 50/54 (93%) 50/55 (91%) Subjects with Baseline TG > 880 mg/dL Who Reached TG 5/15 (33%) 9/14 (64%) 13/16 (81%) 14/17 (82%) # 2.2.4 Plozasiran用于sHTG即将于26Q3公布III期试验数据 ■ Ionis的竞品ApoC3 ASO药物Olezarsen用于sHTG的III期试验已观察到优异的AP风险下降获益，期待Plozasiran的III期SHASTA-5试验数据。Olezarsen用于sHTG的III期CORE系列试验入组患者基线TG同样高于II期SHASTA-2试验，整体TG较基线降幅表现优异，且12个月时较安慰剂实现AP事件减少 $85\%$ 。Arrowhead已展开目标入组约150例的相似III期SHASTA-5试验，预计TG降幅将与AP事件减少之间存在显著相关性。 图表43：Plozasiran和Olezarsen用于sHTG有效性对比 Plozasiran Olezarsen Modality siRNA ASO Company ARWR IONS Route of administration SC (by HCP) SC (self-admin) Trial Ph.II SHASTA-2 Ph.III CORE-TIMI 72a Ph.III CORE2-TIMI 72b Population TG>=500 TG>=500 TG>=500 Dose 25mg, Q12W x2 PBO 50mg or 80mg Q4W 50mg or 80mg Q4W n= 55 60 617 446 Age 56 yo 56 yo 54 yo 55 yo Statin usage (%) 71% 67% 73% 78% PCSK9 inhibitor (%) 4% 5% 3% 2% Baseline Diabetes mellitus (%) 67% 65% 59% 68% TG (mg/dL, median) 598 679 836 (47% >=880) 749 (37% >=880) LDL-C (mg/dL) 74 69 59 62 HDL-C (mg/dL) 30 30 25 27 Patients with history of acute pancreatitis (%) 15% 22% 22% 13% Treatment duration 24wk 12mo 12mo Efficacy Mean TG reduction from baseline at 6mo 70% 17% 73% (80mg); 63% (50mg); 0.5% (PBO) 68% (80mg); 63% (50mg); 14% (PBO) # of AP events at 12mo 0 3 85% reduction vs PBO Source ACC 2024; JAMA 2024 Company update on 9/2/25 资料来源：鸣鹤睿思公众号、中邮证券研究所 ■ Plozasiran用于高TG的III期MUIR-3试验已完成入组，II期MUIR试验数据显示25mg Q3M剂量24周TG可降低 $56\%$ （经安慰剂校正）。高甘油三酯症主要为TG处于150-500mg/dL。II期MUIR试验共入组353例高TG患者（基线平均TG为244mg/dL，平均空腹LDL-C为103mg/dL）。10/25/50mg Q3M剂量组TG经安慰剂校正分别降低 $49.8\%$ 、 $56.0\%$ 和 $62.4\%$ ，50mg Q6M降低了 $44.2\%$ ，APOC3水平也显著下降。安全性方面同样表现良好，严重TEAE比例较低。 图表44：MUIR试验有效性数据 Placebo Plozasiran 10 mg Q12W Plozasiran 25 mg Q12W Plozasiran 50 mg Q12W Plozasiran 50 mg Q24W EAS 图表45：MUIR试验安全性数据 Pooled Placebo (N=87) Plozasiran 10 mg Q12W (N=67) Plozasiran 25 mg Q12W (N=67) Plozasiran 50 mg Q12W (N=66) Plozasiran 50 mg Q24W (N=66) TEAEs 55 (63) 46 (69) 45 (67) 47 (71) 49 (74) Covid 19 11 (13) 7 (10) 10 (15) 8 (12) 5 (8) Upper respiratory tract infection 7 (8) 3 (4) 7 (10) 1 (2) 9 (14) Headache 3 (3) 1 (1) 2 (3) 4 (6) 5 (8) Urinary tract infection 6 (7) 3 (4) 4 (6) 4 (6) 0 Worsening glycemic controla 9 (10) 8 (12) 5 (7) 13 (20) 14 (21) Bronchitis 1(1) 4 (6) 2 (3) 2 (3) 5 (8) Serious TEAEs 5 (6) 2 (3) 5 (7) 7 (11) 5 (8) TEAEs leading to drug discontinuation, dose interruptions, or study withdrawal 2 (2) 0 0 1 (2) 2 (3) Deathsb 0 0 1 (1) 2 (3) 1 (2) Platelets Baseline, mean (SD), (109/L) 254.4 (63.6) 250.7 (68.4) 244.0 (65.7) 245.8 (58.5) 241.3 (68.5) Mean (SD) change from baseline at Week 24 9.8 (43.7) 4.1 (51.3) 6.4 (41.1) 10.2 (38.0) 12.0 (53.0) Mean (SD) change from baseline at Week 48 2.9 (33.2) -2.6 (38.0) 13.8 (52.2) 9.6 (35.6) 9.7 (37.8) Arrowhead的Zodasiran是全球进度最快的ANGPTL3 siRNA药物，目前处于针对HoFH（美国约1000-2000例）的III期YOSEMITE试验中，预计26H1完成入组。不同于ApoC3的强效降低TG，ANGPTL3既可中等程度降低TG、还可降低LDL-C，更适用于混合型高脂血症。II期ARCHES-2试验入组204例混合型高脂血症患者（空腹TG150-499mg/dl，LDL-C≥70mg/dl或non-HDL-C≥100mg/dl），24周时50/100/200mg Q3M剂量组的平均TG降幅分别达51%、57%和63%。 对比lonis同靶点ASO药物Vupanorsen：IIb期TRANSLATE-TIMI70试验数据显示非HDL-C降低 $22\% \sim 28\%$ ，TG降低 $41\% \sim 57\%$ ，未显著改善LDL-C，但显示以剂量依赖的方式增加肝脏脂肪的含量及ALT/AST升高，22年辉瑞和lonis宣布终止研发。 针对混合高脂血症，Arrowhead还开发了同时靶向PCSK9和ApoC3的双靶siRNA药物ARO-DIMER-PA，通过共价连接子连接两个靶点，食蟹猴试验数据显示6mpk的ARO-DIMER-PA对PCSK9和ApoC3的敲除效率与单靶点siRNA药物基本相当，作用时长也基本一致。Arrowhead将于26Q3末公布I/II期试验数据。 图表46：ARCHES-2试验有效性数据 图表47：ARO-DIMER-PA结构示意及动物试验敲除效率 ■ 高血脂Lp(a)方向Arrowhead布局有Olpasiran，已授权安进，目前处于ASCVD Lp(a)高患者的III期OCEAN(a)-Outcomes试验中，预计26年底完成。22年公布II期OCEAN(a)-DOSE试验数据，共入组281例Lp(a)>150nmol/L患者，10/75/225mg Q3M和225mg Q6M共4个剂量组在36周时Lp(a)经安慰剂校正降幅分别为70.5/97.4/101.1/100.5%，强力降低效果可持续至48周；36周时还可降低LDL-C水平22.6%-24.8%，载脂蛋白B降低16.7%-18.9%。 图表48：OCEAN(a)-DOSE试验安全性数据 Event Placebo Olpasiran Every 12 Wk (N=54) 10 mg, Every 12 Wk (N=58) 75 mg, Every 12 Wk (N=58) 225 mg, Every 12 Wk (N=56) 225 mg, Every 24 Wk (N=55) Overall (N=227) number of patients (percent) Any adverse event during trial period 45 (83) 45 (78) 46 (79) 47 (84) 47 (85) 185 (81) Serious adverse event 8 (15) 3 (5) 3 (5) 6 (11) 4 (7) 16 (7) Adverse event reported as being related to placebo or olpasiran 11 (20) 7 (12) 13 (22) 16 (29) 14 (25) 50 (22) Adverse event leading to discontinuation of placebo or olpasiran 1 (2) 1 (2) 1 (2) 1 (2) 1 (2) 4 (2) Fatal adverse event 1 (2) 0 0 0 0 0 Myalgia 4 (7) 3 (5) 1 (2) 4 (7) 4 (7) 12 (5) Peripheral neuropathy 0 1 (2) 2 (3) 0 1 (2) 4 (2) Liver-related adverse event 2 (4) 1 (2) 2 (3) 1 (2) 1 (2) 5 (2) Kidney-related adverse event 1 (2) 0 1 (2) 0 0 1 ( Hyperglycemia or new-onset or worsening diabetes mellitus 3 (6) 5 (9) 3 (5) 5 (9) 3 (5) 16 (7) Coagulopathy or bleeding diatheses, excluding thrombocytopenia 0 1 (2) 1 (2) 2 (4) 0 4 (2) Thrombocytopenia 1 (2) 0 0 0 0 0 Injection-site reaction 6 (11) 3 (5) 11 (19) 12 (21) 13 (24) 39 (17) Hypersensitivity reaction 1 (2) 1 (2) 4 (7) 3 (5) 5 (9) 13 (6) 请参阅附注免责声明 图表49：OCEAN(a)-DOSE试验有效性数据 B Placebo-Adjusted Change in Lipoprotein(a) Concentration 26年1月Arrowhead读出INHBE-ALK7通路两款siRNA药物初步POC数据，验证减脂增肌潜力和靶向脂肪细胞递送技术平台。INHBE主要在肝细胞中表达，过多的热量摄入导致TG升高，激活INHBE的过表达，分泌Activin E（二聚化的INHBE），循环的Activin E会激活脂肪组织的ALK7受体，抑制脂肪分解，促进脂肪的蓄积，目前INHBE-ALK7通路已成为热门减重增肌靶点。 ARO-ALK7：200mg剂量下8周时实现脂肪性ALK7 mRNA的剂量依赖性减少，平均减少为 $-88\%$ ，最大减少为 $-94\%$ ；内脏脂肪减少 $14.1\%$ （安慰剂校正）。安全性良好，大多数TEAEs的严重程度较轻，没有TEAE导致药物停药。 图表50：INHBE-ALK7通路 图表51：ARO-ALK7单剂内脏脂肪减少情况 # 2.2.8 INHBE和ALK7已初步POC，减重增肌前景优异 ■ ARO-INHBE：单剂可实现了血清Activin E的剂量依赖性减少，400mg剂量平均减少幅度为-85%，观测最大减少为-94%。16周时单剂平均实现内脏脂肪减少9.9%、肝脏脂肪减少38.6%、瘦体重增加3.6%；24周时两剂平均内脏脂肪减少15.6%（安慰剂校正）。在T2D肥胖患者中，16周时两剂400mg+替尔泊肽（4例）可实现减重9.4%（对照组安慰剂+替尔泊肽为4.8%），12周时联合治疗组实现内脏脂肪减少23.2%、总脂肪减少15.4%、肝脏脂肪减少76.7%（对照组分别为7.4%、5.3%、20%）。 图表52：ARO-INHBE单剂减重增肌情况 Visceral Adipose Tissue Liver Fat Content2 Total Lean Tissue Muscle Fat Infiltration ARO-INHBE 400 mg Pooled Placebo N=4 N=7 图表53：ARO-INHBE+替尔泊肽减重增肌情况 At Week 16, combo therapy weight loss of $9.4\%$ versus $4.8\%$ for TZP alone Visceral Adipose Tissue Total Adipose Tissue2 Liver Fat Content3 Enhanced Visceral Fat Loss Enhanced Total Fat Loss Substantially Reduced Liver Fat - TZP + Placebo ARO-INHBE ARO-INHBE 200 mg + TZP 400 mg + TZP # 2.3 Dicerna已归属诺和诺德，活跃管线为礼来合作项目 Dicerna成立于07年，17年开始相继与BI、礼来和诺和诺德等达成合作，并于21年被诺和诺德以33亿美元，首个商业化siRNA产品-原发性高草酸尿症1型（PH1）的Nedesiran于23/10获批上市。Dicerna核心技术平台为GalXC技术，为绕过Alnylam的专利封锁，公司将核酸结构设计为长链4触角的发卡型RNA，通过4个未配对碱基相连，其正义链更长（如Ned36bp），是一个回旋结构，反义链是21-23bp，GalNAc基团是联接在发卡结构的末端连续的4个单体上，兼顾siRNA和shRNA特点，正义链和反义链组合后形成具有一个缺口的shRNA，该缺口恰在Dicer切割部位，既保证了修饰添加以提升代谢稳定性，又保证了体内有效加工和成熟。此外Dicerna还开发了GalXC-Plus的肝外递送平台。 除已获批的Nedesiran外，Dicerna研发管线中进度靠前且活跃的主要有靶向Lp(a)的Lepodisiran和靶向ANGPTL3的Solbinsiran，二者均为被并购前与礼来的合作项目。 图表54：Dicerna在研管线 药物名称 全球最高研发状态及时间 中国最高研发状态及时间 Active 公司 治疗领域/适应症 靶点 结构信息 Nedosiran(尼德司瑞) 批准上市 2023-09-29 无申报 Alnylam Pharmaceuticals Inc; Dicerna Pharmaceuticals Inc; 诺 和诺德制药 高草酸尿症；原发性高草 酸尿症；终末期肾脏病 LDHA 递送：AdemA *3, AdemG 末端修饰：4’-磷酸酯-2mU 碱基数：36+22 Lepodisiran 临床三期 2024-03-05 临床三期 2024-03-05 Dicerna Pharmaceuticals Inc; 礼来制药 动脉粥样硬化；脂类代谢 素乱；肾功能不全；心脏 病 Lipoproteins 递送：AdemA *3 末端修饰：4’-磷酸酯-2mU 碱基数：36+22 Solbinsiran 临床二期 2022-07-20 无申报 Dicerna Pharmaceuticals Inc; 礼来制药 动脉粥样硬化；脂类代谢素 乱；肾功能不全；心脏病 ANGPTL3 递送：AdemA *3 末端修饰：4’-磷酸酯-2mU 碱基数：36+22 Belcesiran 临床二期 2021-02-12 无申报 诺和诺德制药(Dicerna Pharmaceuticals Inc;) 肾上腺脑白质营养不良: a1 抗胰蛋白酶缺乏症 SERPINA1 递送：AdemA *3 AdemG 末端修饰：4’-磷酸酯-2mU 碱基数：36+22 Xalnesiran 临床二期 2018-12-28 临床二期 2020-12-20 Dicerna Pharmaceuticals; 罗氏 慢性乙型肝炎 HBsAg 递送：AdemA *3 AdemG 末端修饰：4’-磷酸酯-2mU 碱基数：36+22 Lefelsiran sodium 临床一期 2021-09-28 无申报 诺和诺德制药(Dicerna Pharmaceuticals Inc) 慢性病；酗酒；酒精相关疾 病 ALDH 递送：AdemA *3 末端修饰：4’-磷酸酯-2mU 碱基数：36+22 资料来源；芜湖华仁科技有限公司公众号、中邮证券研究所 图表55：GalXC和DsiRNA发卡化学结构 资料来源：莱佛士制药公众号、中邮证券研究所 # 2.3.1 Lepodisiran为全球Lp(a) siRNA药物进度第一梯度 ■ Lepodisiran为全球Lp(a) siRNA药物研发进度第一梯度，用于Lp(a)升高ASCVD的III期ACCLAIM Lp(a)试验已于24年启动，计划入组12500例，预计29Q1完成。 25/03公布II期ALPACA试验数据，入组320例，基线中位Lp(a)为253.9nmol/L，给药2剂，Q6M。主要终点方面，60-180天给药1剂后，经安慰剂校正平均血清Lp(a)浓度降幅16/96/400mg组分别达到40.8/75.2/93.9%；次要终点方面，30-360天给药2剂后的平均降幅16/96/400mg分别为41.2/77.2/94.8%（首次400mg第二次安慰剂组为88.5%）。 图表56：ALPACA试验有效性数据 End Point Lepodisiran 16 mg-16 mg (N=36) Lepodisiran 96 mg-96 mg (N=74) Lepodisiran 400mg-Placebo (N=72) Lepodisiran 400 mg-400 mg (N=69) percentage points (95% confidence interval) Primary End Point Placebo-adjusted time-averaged percent change from baseline in serum lipoprotein(a) concentration, from day