2024-12-03-世界卫生组织-Nonclinical_and_clinical_evaluation_of_monoclonal_antibodies_and_related_products_intended_for_the_prevention_of_respiratory_syncytial_virus_disease_25页_728kb

RSV单克隆抗体相关产品评估指南

背景

• RSV是导致婴幼儿呼吸道疾病的主要病原体，尤其影响早产儿、慢性肺病或心脏病患儿。
• 单克隆抗体（mAb）用于预防RSV感染，但需关注安全性与有效性，特别是非临床（动物模型）和临床评估。
• 推荐策略：优先使用结合RSV F蛋白且具有高中和活性的抗体，考虑长效设计；mAb作为免疫缺陷者的首选预防手段。

核心原则

1. 非临床评估

   • 关键目标：验证抗体对RSV F蛋白的中和活性、药效学（PD）和毒理学特性。
   • 重点关注：
     • 靶抗原/表位与结合能力。
     • 病毒中和试验（体外+体内）。
     • Fc功能（ADCC、CDC等）及突变工程改造影响。
     • 抗体耐药性风险（体外/体内筛选）。

2. 临床评估

   • 优势人群：预防性使用于2岁以下儿童，尤其是早产儿和高风险亚组。
   • 研究设计：
     • 儿科早期临床开发需关注PK、PD特性，选择特异性人群子组。
     • Phase III需明确预防住院率的终点指标，避免安慰剂对照（除非高流行地区）。
     • 优先使用活性对照组合成方法。

3. 特殊风险

   • 抗体依赖性增强（ADE）：需评估抗体诱导ADE的可能，尽管现有证据未显示获批mAb引发严重副作用。
   • 抗体耐药性：通过基因数据库分析、体外突变模拟验证抗体的脱靶风险。

关键挑战

• 动物模型选择：雪貂模型为主，但需结合其他模型（小鼠、羊）以反映不同人群生理特征。
• 新生儿用药：无免疫原性标志物，需延长观察期。
• 风险-获益权衡：与其他mAb的免疫桥接策略需NRA批准。

实施建议

• 制定国家适应性策略，优先考虑疫苗+mAb组合。
• 加强上市后监测（ADE、脱靶效应）以应对新变体。