> **来源：[研报客](https://pc.yanbaoke.cn)** # 小核酸肝外靶向系列报告（一）总结 ## 核心内容 小核酸药物正从肝脏靶向向肝外靶向领域快速扩张，特别是中枢神经系统（CNS）和肾脏疾病领域，成为未来增长的重要方向。随着递送技术的突破，小核酸在CNS疾病如阿尔茨海默病（AD）、帕金森病（PD）、亨廷顿病（HD）和肌萎缩侧索硬化症（ALS）中的应用前景广阔。在肾脏疾病领域，Megalin受体介导的靶向递送成为主流技术路径，为相关药物开发提供了新机遇。 ## 主要观点 ### 1. 全球小核酸市场增长迅速 - 2025年全球siRNA市场规模约35亿美元，预计2030年将突破124亿美元，CAGR约为19%。 - 肝外靶向成为新的增长点，尤其是CNS和肾脏领域。 ### 2. CNS小核酸：递送技术是关键壁垒 - **鞘内注射**：Alnylam的C16修饰siRNA平台在CNS领域表现出良好的脑部分布和长效性，Mivelsiran在AD中实现APP蛋白水平降低73.3%。 - **全身给药**：Arrowhead的TRiM BBB平台、必贝特的POC-Neuron平台等通过受体介导的转运机制，实现更广谱和更均匀的脑部分布，具有更高的临床转化潜力。 - **递送效率**：必贝特的双肽并联结构（BiAng2）在多个脑区显示出优于C16修饰的基因沉默效果，BEBT-758在NHP中实现一年一针的潜力。 - **临床进展**：中美瑞康的RAG-17在ALS中展现出良好的安全性和靶向疗效，进入II期临床试验。 ### 3. 肾脏小核酸：Megalin受体成为主流路径 - **Megalin受体**：Judo Bio的STRIKE平台、必贝特的POC肾脏平台和瑞博生物的RiboPepSTAR平台均采用该路径，实现高效的肾靶向递送。 - **Regulus的Farabursen**：是目前进展最快的肾靶向核酸药物，通过化学修饰实现肾脏优先分布，无依赖受体偶联策略，且安全性良好。 - **诺华收购Regulus**：以17亿美元收购，验证了肾靶向小核酸平台的战略价值。 ### 4. BD交易趋势 - **交易前置**：CNS小核酸BD交易整体前置，买方高度集中于MNC，交易金额中位数约8亿美元，Arrowhead与Sarepta合作金额超百亿美元。 - **风险溢价**：CNS小核酸交易具备更高的风险溢价，平台价值驱动交易结构偏向“后置付款+里程碑驱动”。 ## 关键信息 ### 1. CNS疾病市场潜力巨大 - 全球神经系统疾病影响人数达34亿，占总人口的43%，其中神经退行性疾病占主导地位。 - AD、PD、ALS等疾病的市场规模预计在2030年分别达到约151.9亿美元、75.8亿美元和9.87亿美元。 ### 2. CNS小核酸药物优势 - **高特异性**：可针对致病蛋白进行精准调控。 - **长效性**：药物可在脑内长期蓄积，给药间隔可延长至数月，显著提升患者依从性。 - **递送技术突破**：鞘内注射与全身给药结合，推动CNS药物开发。 ### 3. 肾脏疾病市场广阔 - 肾脏疾病市场规模预计在2030年达到约246.2亿美元（CKD）和47.7亿美元（糖尿病肾病）。 - 小核酸药物在肾脏靶向方面展现出更高的安全性和靶向性，有望改善传统小分子药物的脱靶效应。 ### 4. 递送技术与平台 - **CNS递送平台**：Alnylam、Arrowhead、必贝特、瑞博生物、Denali、大睿生物等均在开发针对CNS的递送平台。 - **肾脏递送平台**：Judo Bio、必贝特、瑞博生物等企业围绕Megalin受体构建平台，Regulus采用化学修饰实现肾脏富集。 ### 5. 投资建议 - **关注企业**：瑞博生物、必贝特、Alnylam、Arrowhead等在CNS和肾靶向领域具有领先优势的企业。 - **战略窗口期**：随着AD、PD、ALS等适应症的PoC数据密集披露，CNS小核酸BD浪潮即将来临，率先布局的企业将具备显著议价优势。 ## 风险提示 - **CNS适应症临床终点复杂**：试验周期长，临床数据验证难度大。 - **肾靶向平台跨物种验证数据不足**：需进一步验证其在不同物种中的安全性与有效性。 - **BD进展不及预期**：受技术瓶颈或市场接受度影响，交易可能滞后。 - **竞争格局变化快**：随着技术发展，行业竞争可能加剧，需关注技术迭代与商业化进程。 ## 附录 - **主要递送受体**：TfR1、LDLR、LRP1、IGF1R、CD98hc。 - **CNS主要靶点**：Tau、SOD1、HTT、SNCA、APP。 - **肾脏主要靶点**：CFB、C3、Factor XI、MASP2、ApoL1。 - **主要交易公司**：Alnylam、Arrowhead、Regulus、Ionis、诺华、赛诺菲、辉瑞等。 --- **资料来源**：医药魔方、华福证券研究所