小核酸行业系列报告（一）_小核酸成药之路——Listening_to_the_Sound_of_Silence_The_Road_to_RNA_Therapeutics_40页_3mb

小核酸药物行业发展总结

核心内容

小核酸药物通过调控RNA层面，突破传统药物难以触达的靶点空间，已从技术验证阶段走向商业化。2025年，主要ASO和siRNA药物销售额分别约为31亿美元和42亿美元。小核酸药物主要分为ASO和siRNA两类，它们在作用机制、化学修饰和递送方式等方面存在显著差异。

主要观点

1. 机制差异

   • ASO：单链结构，通过RNase H1介导的RNA降解或RNA剪接调控实现基因表达干预，适用于CNS、肌肉、肝脏等组织。
   • siRNA：双链结构，通过RISC机制实现靶mRNA的降解，具有更高的沉默效率。GalNAc技术的成熟使其在肝靶向领域实现突破。

2. 化学修饰的代际演进

   • 化学修饰从第一代（硫代磷酸酯PS）发展到第四代（配体偶联），显著提升了小核酸药物的稳定性、特异性、安全性及给药便利性。
   • Gapmer ASO：通过中心PS修饰与侧翼糖修饰，提升RNase H1活性并降低毒性。
   • ESC+：通过在siRNA反义链第7位引入GNA，改善脱靶效应，降低肝毒性。
   • REVERSIR：一种siRNA解毒剂，能够逆转RNAi介导的靶基因沉默活性，用于长期用药安全管控。

3. 递送技术突破

   • naked ASO：通过鞘内给药或Gymnosis机制进入目标组织，适用于CNS和肌肉疾病。
   • LNP：用于siRNA药物，具有高效肝靶向能力，但存在免疫原性、成本高等问题。
   • GalNAc偶联：显著提升肝靶向效率，实现皮下给药，提高患者依从性，目前是主流递送方式。
   • 其他偶联策略：如脂质、多肽、抗体等，正逐步探索肝外组织的递送，推动小核酸药物向更广泛的应用场景扩展。

4. 商业化进展

   • ASO：已上市14款产品，主要集中在罕见病和神经系统疾病，如SMA、DMD等。
   • siRNA：已上市8款产品，集中在肝靶向领域，如降脂药Inclisiran、治疗hATTR的Patisiran与Vutrisiran等。
   • 肝外拓展：随着递送技术的进步，小核酸药物正逐步拓展至CNS、心脏、肺部等组织，推动其在慢病领域的应用。

关键信息

• ASO与siRNA：两种技术路径各有优劣，ASO更早实现商业化，而siRNA在肝靶向方面实现突破。
• 安全性优化：Gapmer ASO、ESC+、REVERSIR等技术显著提升药物的安全性与长期用药能力。
• 商业化趋势：ASO在罕见病领域占据主导地位，而siRNA正通过GalNAc技术扩展至慢病市场。
• 未来方向：小核酸药物正从肝靶向向肝外组织拓展，技术平台的优化将决定未来企业的竞争力。

行业技术分水岭

当前肝靶向技术趋于成熟，未来行业发展的关键在于肝外组织的递送能力。小核酸药物的平台能力、慢病拓展及肝外扩张将成为企业价值判断的重要标准。

风险提示

1. 研发风险：小核酸药物研发周期长、技术复杂，存在临床试验结果不及预期、研发进度延迟或无法获得监管批准的风险。
2. 竞争与技术迭代风险：行业竞争激烈，技术更新迅速，企业若未能持续优化技术路线或递送平台，可能失去竞争优势。
3. 政策与宏观环境风险：监管政策、医保支付及国际环境变化可能对小核酸药物的研发与商业化造成影响。

附录：主要上市药物销售收入统计（单位：亿美元）

| 分类 | 药品 | 靶点 | 公司 | 2018 | 2019 | 2020 | 2021 | 2022 | 2023 | 2024 | 2025 | 核心适应症 |
|--------|------------|------------|------------------|------|------|------|------|------|------|------|------|------|----------------------|
| siRNA | Patisiran | TTR | Alnylam | 0.13 | 1.66 | 3.06 | 4.75 | 5.58 | 3.55 | 2.53 | 1.73 | hATTR |
| siRNA | Givosiran | ALAS1 | Alnylam | - | 0.01 | 0.55 | 1.28 | 1.73 | 2.19 | 2.56 | 3.08 | 急性肝卟啉症(AHP) |
| siRNA | Lumasiran | HAO1 | Alnylam | - | - | 0.02 | 0.60 | 0.70 | 1.10 | 1.67 | 1.91 | 原发性高草酸尿症1型 |
| siRNA | Inclisiran | PCSK9 | Alnylam/诺华 | - | - | - | 0.12 | 1.12 | 3.55 | 7.54 | 11.98 | 原发性高脂血症 |
| siRNA | Vutrisiran | TTR | Alnylam | - | - | - | - | 0.94 | 5.58 | 9.70 | 23.14 | hATTR-PN & ATTR-CM |
| siRNA | Nedosiran | LDHA | Dicerna/诺和诺德 | - | - | - | - | - | - | - | - | 原发性高草酸尿症1型 |
| siRNA | Fitusiran | SERPINC1 | Alnylam/赛诺菲 | - | - | - | - | - | - | 0.11 | - | 血友病A/B |
| ASO | Nusinersen | SMN2 exon 7| Ionis/Biogen | 17.24| 20.97| 20.52| 19.05| 17.94| 17.41| 15.73| 15.47| SMA |
| ASO | Eteplirsen | DMD exon 51| Sarepta | 3.01 | 3.81 | 4.22 | 4.54 | 5.12 | 5.41 | 5.28 | 5.38 | 杜氏肌营养不良症 |
| ASO | Golodirsen | DMD exon 53| Sarepta | - | - | 0.34 | 0.90 | 1.17 | 1.30 | 1.37 | 1.28 | 杜氏肌营养不良症 |
| ASO | Casimersen| DMD exon 45 | Sarepta | - | - | - | 0.69 | 2.15 | 2.74 | 3.01 | 2.99 | 杜氏肌营养不良症 |
| ASO | Inotersen | TTR | Ionis | - | - | 0.70 | 0.56 | 0.30 | 0.35 | 0.34 | - | hATTR-PN |
| ASO | Volanesorsen | APOC3 | Ionis | - | - | - | - | - | - | - | - | 家族性乳糜微粒血症综合征 |
| ASO | Viltolarsen | DMD exon 53 | Nippon Shinyaku | - | - | 0.16 | 0.52 | 0.96 | 1.17 | 1.45 | 1.41 | 杜氏肌营养不良症 |
| ASO | Tofersen | SOD1 | Ionis/Biogen | - | - | - | - | - | 0.06 | 0.32 | 0.87 | 1型肌萎缩侧索硬化症(ALS) |
| ASO | Eplontersen | TTR | Ionis/AZ | - | - | - | - | - | 0.85 | 2.12 | - | hATTR-PN |
| ASO | Olezarsen | APOC3 | Ionis | - | - | - | - | - | - | - | 1.08 | 家族性乳糜微粒血症综合征 |

投资评级

结论

小核酸药物在机制、化学修饰与递送技术上的不断进步，推动其从罕见病向慢病及肝外组织拓展。未来行业价值将取决于平台能力、慢病拓展及肝外递送技术的突破，同时需关注安全性、研发进展及政策变化等风险因素。