> **来源：[研报客](https://pc.yanbaoke.cn)** # 分子降解胶行业专题总结 ## 核心内容概述 分子降解胶（Molecular Glues）是一种新兴的靶向蛋白降解技术，通过诱导靶蛋白与E3连接酶形成三元复合物，从而引导靶蛋白被泛素-蛋白酶体系统降解。与传统小分子抑制剂不同，分子降解胶能够靶向“不可成药”靶点，具有更广泛的靶点覆盖范围，且具备“低剂量高效”、“潜在低耐药性”等优势，有望成为未来药物开发的重要方向。 ## 主要观点 - **市场格局**：目前CRBN-IKZF1/3赛道主要由跨国药企（如BMS、Celgene）主导，国内企业处于“fast-follow及me-better”阶段，需通过临床验证成为同类最佳（BIC）以争夺市场份额。 - **增量来源**：真正的增长点在于新E3连接酶、新底物（如GSPT1、VAV1、HuR、NEK7等）及差异化适应症（如自身免疫疾病、实体瘤等）。 - **技术优势**：分子降解胶具备小分子、无linker、口服友好等特性，相较于PROTAC，其设计难度更大，但成药性与商业化潜力更高。 - **临床进展**：2025-2027年将是分子降解胶领域关键数据读出期，Monte Rosa和国内HP-001等项目可能成为价格反应的关键时间点。 ## 关键信息 ### 1. 赛道价值 - 人类约有16%的蛋白被判定为“不可成药”，而传统药物仅能利用约4%。 - 分子降解胶通过“让蛋白消失”的机制，能够撬动这一巨大靶点池，打开长期增量空间。 ### 2. 技术原理与相对优势 | 项目 | 分子胶 | 传统抑制剂 | PROTAC | |------|--------|------------|--------| | 作用机制 | 诱导靶蛋白与E3连接酶结合，引发泛素化标记 | 占据靶蛋白活性位点，抑制其功能 | 通过linker连接E3连接酶与靶蛋白，促进泛素化 | | 靶点范围 | 可靶向不可成药靶点 | 仅能靶向可成药靶点 | 同样靶向可成药靶点 | | 耐药性 | 理论上更不易产生耐药性 | 容易产生耐药性 | | 剂量与副作用 | 低剂量即可实现长效降解，可能降低副作用 | 需高剂量，易导致脱靶毒性 | | 成药性 | 分子量小，具备良好的口服生物利用度 | 成药性良好 | 通常为大分子，口服吸收差 | ### 3. 行业现状 - 已验证的百亿美元市场，尤其在血液瘤领域（如多发性骨髓瘤）。 - 国内企业正在推进多个分子胶项目，如HP-001、ICP-490、VAV1等，部分进入临床阶段。 - 国际药企如BMS、Monte Rosa、Novartis等积极布局，通过并购和合作加速技术发展。 ### 4. α在哪里 - **新底物**：如GSPT1、VAV1、HuR、NEK7等，这些靶点在自身免疫、实体瘤等领域有显著潜力。 - **新适应症**：从血液瘤向自免疾病、实体瘤等扩展，打开新的市场空间。 - **催化剂**：技术平台的构建与优化，如达歌生物的GlueXplorer®平台、Monte Rosa的QuEEN平台等，是行业发展的关键驱动力。 ### 5. 国内外标的公司 - **国际药企**： - **BMS**：mezigdomide（III期）、golcadomide（III期） - **Monte Rosa**：MRT-8102（I/II期）、MRT-2359（I/II期） - **Novartis**：MRT-6160（I期） - **国内企业**： - **达歌生物**：DEG-6498（IND） - **诺诚健华**：ICP-538（VAV1） - **超阳药业**：HP-001（I/II期），在CRBN结合力、IKZF1降解效率等方面表现优于现有药物。 - **苑东生物**：HP-001（I期） - **康朴生物**：epaldeudomide（I期） - **分迪药业**：FD-001（CRBN/GSPT1） - **卫本药业**：WBC100（CHIP/c-Myc） ### 6. 风险提示 - **研发进展不及预期**：分子胶开发依赖于对蛋白结构和化合物活性关系的深入理解，设计难度高。 - **专利壁垒风险**：跨国药企在CRBN-IKZF1/3赛道已形成专利壁垒，国内企业面临较大竞争压力。 - **行业竞争加剧**：随着更多企业进入该领域，竞争将加剧，需具备平台化能力与差异化管线。 ## 临床与市场数据 ### 已上市药物 | 药品名称 | 研发机构 | 靶点 | 疾病 | 年销售额（亿美元） | |----------|----------|------|------|---------------------| | 来那度胺 | Celgene | CRBN;IKZF1;IKZF3 | 多发性骨髓瘤、淋巴瘤等 | 93 | | 泊马度胺 | Celgene | CRBN;IKZF1;IKZF3 | 多发性骨髓瘤 | 35.5 | | 沙利度胺 | Celgene | CRBN;IKZF1;IKZF3 | 多发性骨髓瘤、骨纤维化等 | - | ### 临床数据（部分） | 药物 | ORR | 中位PFS | 中位OS | |------|-----|----------|--------| | 来那度胺 | 60%-80% | 13.4个月 | 38个月 | | 泊马度胺 | 35%-68% | 4.2个月 | 11.9-15个月 | | Iberdomide | 未披露 | 未披露 | 未披露 | | Mezigdomide | 未披露 | 未披露 | 未披露 | | HP-001 | 未披露 | 未披露 | 未披露 | ### BD情况（2023-2025） | 受让方 | 转让方 | 管线名称 | 交易金额（百万美元） | |--------|--------|----------|----------------------| | Merck & Co. | Proxygen | molecular glue degraders | 2,550 | | Incyte | BioTheryX | molecular glue degraders | 13 | | Astellas Pharma | Cullgen | cell cycle program | 35 | | Astellas Pharma | PeptiDream | three additional targets | 22.88 | | Genentech | Orionis Biosciences | small molecule monovalent glues | 47 | | Roche | Monte Rosa | QuEEN discovery engine | 50 | | BMS | Orum Therapeutics | BMS-986497 | 100 | | Merck KGaA | C4 Therapeutics | DACs | 10 | | Novartis | Proxima | additional therapeutic programs | 未披露 | | Gilead Sciences | Nurix Therapeutics | Candidates for novel targeted protein degrader therapies | 未披露 | | Vertex Pharmaceuticals | Orum Therapeutics | degrader-antibody conjugates | 15 | | Vertex Pharmaceuticals | Orum Therapeutics | TPD² technology | 15 | | AstraZeneca | PineTree Therapeutics | pan-EGFR degrader | 45 | | Pfizer | Triana Biomedicines | molecular glue degraders | 49 | | Novartis | Monte Rosa | MRT-6160 | 150 | | Biogen | Neomorph | molecular glue degraders | 未披露 | | Merck KGaA | C4 Therapeutics | DACs | 16 | | BMS | C4 Therapeutics | DACs | 10 | | Merck KGaA | C4 Therapeutics | DACs | 16 | | Novartis | Monte Rosa | MRT-6160 | 150 | | Merck KGaA | C4 Therapeutics | DACs | 16 | | BMS | C4 Therapeutics | DACs | 10 | | Novartis | Monte Rosa | MRT-6160 | 150 | | Merck KGaA | C4 Therapeutics | DACs | 16 | | BMS | C4 Therapeutics | DACs | 10 | ## 潜在适应症 - **自身免疫疾病**：如类风湿性关节炎、多发性硬化症、炎症性肠病等，VAV1是关键靶点。 - **实体瘤**：如肺癌（NSCLC、SCLC）、乳腺癌、前列腺癌等，GSPT1和NEK7是潜在靶点。 - **炎症相关疾病**：如代谢功能障碍相关脂肪性肝炎、复发性心包炎、骨关节炎、哮喘等，NEK7是关键靶点。 ## 技术挑战 - **无法理性设计**：分子胶的发现多依赖偶然性，缺乏系统的MOA研究方法。 - **缺乏理想分子胶库**：多数企业仍依赖度胺类药物分子骨架，难以发现创新靶点。 - **MOA研发体系复杂**：需深入理解分子胶与靶蛋白、E3连接酶之间的相互作用，验证其降解机制与疗效。 ## 结论 分子降解胶作为TPD平台的重要组成部分，正逐步从血液瘤领域向更多疾病领域扩展。随着新靶点、新适应症及平台技术的不断涌现，其商业化潜力巨大。国内企业若能在平台化能力和差异化管线方面取得突破，有望在未来的市场竞争中占据有利位置。