深度报告-2025-12-31-融中咨询-PROTAC创新药行业研究报告_38页_2mb

> **来源：[研报客](https://pc.yanbaoke.cn)** # 【融中咨询行研报告】 # PROTAC创新药行业研究报告 # BRIDGE CONSULTING # 目录 # 1. 概况 1.1.背景 1 1.2.行业定义及发展历程 1 1.2.1.定义及特点 1 1.2.2.发展历程 3 1.2.3靶点谱与平台技术演进 4 1.3.政策环境与投融资动态 6 1.3.1.政策梳理及发展方向 6 1.3.2.融资动态 8 1.4.市场规模与竞争格局 11 1.4.1.市场规模 11 1.4.2.竞争格局 13 1.5.BD交易 19 1.6.产业链图谱 20 # 2.行业深入分析 22 2.1.乳腺癌 22 2.1.1. 概况 22 2.1.2.发病人数 22 2.1.3.药物治疗方案及PROTAC的应用优势 23 2.1.4.企业展示 24 2.2.前列腺癌 24 2.2.1.概况 24 2.2.2.发病人数 24 2.1.3.药物治疗方案及PROTAC的应用优势 26 2.1.4.企业展示 26 2.3.血液恶性肿瘤 27 2.2.1. 概况 ..... 27 2.2.2.发病人数 28 2.1.3.BTK抑制剂治疗方案及PROTAC的应用优势 29 2.1.4.企业展示 29 3. 未来发展趋势 ..... 31 3.1.智能化、可控化PROTAC成为长期方向 31 3.2. 开发针对其他E3酶配体的新型平台 31 3.3. 一端分子胶水、一端PROTAC 31 3.4.适应症从肿瘤向多病种拓展 32 4. 风险与挑战 33 # 图表目录 图表1POI-PROTAC-E3泛素连接酶的三元复合物构象图. 2 图表2PROTAC与其他常用药物结构的特点对比 2 图表3PROTAC领域的里程碑事件 4 图表 4 全球 PROTAC 临床管线主要靶点分布 (截至 2025 年 11 月) 图表52015-2025年中国创新药相关法规/政策概览 6 图表 6 2016-2025 年全球 PROTAC 药物领域融资事件及金额(截至 2025.12.11) . 9 图表 7 2016-2025 年全球 PROTAC 药物领域融资事件轮次分布 (截至 2025.12.11) 10 图表 8 2025 年全球 PROTAC 药物领域融资事件轮次分布 (截至 2025.12.11) ..... 10 图表 9 2019-2025 年全球 PROTAC 药物领域融资事件地区分布 (截至 2025.12.11) 11 图表 10 2025-2035 年全球 PROTAC 药物市场规模变化趋势 (单位：十亿美元) ... 12 图表 11 全球管线进展排名前 20 款 PROTAC 药物 (截至 2025.11) ..... 14 图表 12 全球管线数量不低于 2 个的 PROTAC 研发企业. 14 图表 13 中国管线进展排名前 20 款 PROTAC 药物 (截至 2025.11) ..... 15 图表 14 中国管线数量不低于 1 个的 PROTAC 研发企业. 16 图表 15 AR PROTAC 全球临床阶段竞争格局 ..... 16 图表 16 ER PROTAC 全球临床阶段竞争格局 ..... 17 图表 17 BTK PROTAC 全球临床阶段竞争格局 ..... 18 图表 18 EGFR PROTAC 全球临床阶段竞争格局 ..... 19 图表 19 PROTAC 赛道全球 BD 交易事件 ..... 19 图表20PROTAC药物产业图谱 21 图表 21 2020 年至 2030 年全球乳腺癌发病人数 (万人) ..... 22 图表 22 2020 年至 2030 年中国乳腺癌发病人数 (万人) ..... 23 图表 23 2020 年至 2030 年全球前列腺癌发病人数 (万人) ..... 25 图表 24 2020 年至 2030 年中国前列腺癌发病人数 (万人) ..... 25 图表 25 2020 年至 2030 年全球及中国血液恶性肿瘤发病人数 (百万人) ..... 28 # 1. 概况 # 1.1.背景 全球范围内乳腺癌的发病率持续上升。根据GLOBOCAN2022估计，2022年全球乳腺癌新发和死亡病例数分别为229.7万和66.6万 1 。世界卫生组织下属的国际癌症研究机构于2025年2月在《自然医学》杂志上发布的最新报告显示，到2050年，全球乳腺癌新发病例预计将增长 $38\%$ ，每年因该疾病死亡的人数将增加 $68\%$ ，若当前趋势不加遏制，全球每年乳腺癌新发病例或将达到320万例，而相关死亡病例将高达110万例 2 。 中国乳腺癌的流行病学形势同样不容乐观。2020年调查显示，我国乳腺癌新发超过40万例，死亡超过11万例。根据GLOBOCAN2022估计，2022年全球乳腺癌新发和死亡病例数，中国病例分别占 $15.6\%$ 和 $11.3\%$ 。每年新发乳腺癌患者中约 $3\% \sim 10\%$ 在确诊时即有远处转移。早期患者中约有 $30\%$ 可发展为晚期乳腺癌期苑腺癌患者5年生存率仅为 $20\%$ 。 从流行病学角度看，大约 $80\%$ 的乳腺癌患者的肿瘤依赖于 $\mathbf{E}\mathbf{R}+$ 这一触发因素来维持其生长和生存。目前，临床上已有多种用于针对ER活性的抗乳腺癌药物，包括芳香化酶抑制剂、选择性ER调节剂（如他莫西芬）、选择性ER降解剂（如氟维司群）以及新型口服ER降解剂等。 国际研究团队在多年研究中研发了多种针对ER的PROTAC。PROTAC的独特机制可更彻底地阻断ER途径，通过给ER打上泛素标签，诱导ER被泛素-蛋白酶体系统特异性地降解，临床数据显示靶向ER的PROTAC药物可降低患者ER蛋白的平均降解率达 $71\%$ 。最近的研究发现，通过口服可以降低ER水平的PROTAC有助于有效治疗更多的 $\mathrm{ER + }$ 乳腺癌患者。 随着 PROTAC 设计及合成技术的不断成熟，PROTAC 类药物已发展出越来越多的新构型，并在临床研究方面取得了多元化成果。除了针对肿瘤领域，PROTAC 药物同时也向炎症、自身免疫、神经领域等市场进行拓展。 # 1.2.行业定义及发展历程 # 1.2.1.定义及特点 PROTAC（靶向蛋白水解嵌合体）是一种利用小分子化合物来调节蛋白水平的靶向蛋白质降解（TPD）技术，其作用机理是通过一端结合目标蛋白，另一端招募E3泛素连接酶，将致病蛋白标记并递送至细胞的蛋白酶体系统降解。 PROTAC发挥作用的具体步骤可以概括为：一端与靶蛋白（POI）结合，另一端招募E3泛素连接酶，形成POI-PROTAC-E3泛素连接酶的三元复合物；该三元复合物促进多个泛素分子（Ub）与POI偶联，形成泛素化标记的POI；之后蛋白酶体（Preteasome）识别并降解被标记的POI蛋白；最后，PROTAC分子可以循环再用，降解多个POI以实现对该种蛋白的深度抑制。 图表 1 POI-PROTAC-E3 泛素连接酶的三元复合物构象图 来源：Nature PROTAC相比小分子、小核酸等其他药物结构具有如下优势：一方面，PROTAC改善了小分子药物成药靶点少、容易产生耐药影响疗效，以及脱靶毒性影响用药安全性等问题；另一方面，PROTAC分子本身在降解一个POI靶分子后可以循环再用，对同种类的其他POI继续降解，具有效靶一对多机制，以实现对该种蛋白的深度抑制。 图表 2 PROTAC 与其他常用药物结构的特点对比 药物结构 PROTAC 小分子 抗体蛋白 CRISPR 小核酸 口服给药用药便利 ✓ ✓ × × × 针对支架蛋白成药 ✓ × ✓ ✓ ✓ 针对胞内蛋白成药 ✓ ✓ × ✓ ✓ 无需载体递送 ✓ ✓ ✓ × × 效靶一对多机制 ✓ × ✓ × ✓ 来源：兴业证券，融中咨询 截至2025年中，全球有超过40种PROTAC候选药物进入临床阶段评估，其靶向蛋白包括雌激素受体（ER）、雄激素受体（AR）等，并涉及多个适应症，包括实体肿瘤（包括乳腺癌、前列腺癌、肺癌），血液系统恶性肿瘤，滑膜肉瘤和自身免疫性疾病。 # 1.2.2.发展历程 1999年，Proteinix公司的研究人员递交了基于泛素机制使用小分子化合物降解特定蛋白的专利申请。2001年，Craig Crews和Raymond Deshaies博士基于多肽的化合物设计了一系列的双功能小分子诱导甲硫氨酰氨肽酶2（MetAP-2）降解，并正式提出PROTAC概念。但这些基于大而笨重的肽而起连接作用的化合物很难以进入细胞。直到2008年，Crews团队基于E3的泛素蛋白连接酶MDM2设计出了可用于降解雄激素受体（AR）的第二代PROTACs。 2015年，Crews团队则基于新型E3泛素连接酶VHL和CRBN配体设计出使多种蛋白的水平降低超过 $90\%$ 的新一代PROTACs。同年，诺华的研发负责人James Bradner在《Science》上发表新一代基于沙利度胺类似物的PROTAC分子，从而引爆了整个领域。Crews在2013年则已成立了全球首家以PROTAC技术进行药物研发的公司Arvinas。 2019年，Arvinas公司开发的全球首个PROTAC药物ARV-110进入临床，拟用于治疗去势抵抗性前列腺癌。临床数据表明ARV-110具有良好的口服利用度和良好的安全性和耐受性。 目前全球已有数十种 PROTAC 进入临床开发阶段。2025 年初，Arvinas 与辉瑞联合宣布 ARV-471（通用名 Vepdegestrant）在治疗 ER+/HER2-乳腺癌的III期临床试验中取得积极结果。2025 年 6 月 6 日，口服 ER 降解剂 Vepdegestrant 的 新药申请（NDA）已正式递交至美国FDA；2025年8月11日，FDA正式受理该NDA申请，并授予PDUFA目标日期为2026年6月5日，Vepdegestrant有望成为首个上市的PROTAC药物。 图表 3 PROTAC 领域的里程碑事件 来源：融中咨询 # 1.2.3靶点谱与平台技术演进 # 临床靶点分布 目前全球进入临床的 PROTAC 中，AR、BTK、ER、EGFR 四大靶点占比最高，各有至少 4 款候选物。这四类靶点均在各自领域存在未满足需求：AR-前列腺癌耐药突变频发，需新机制药物；BTK-共价抑制剂耐药后缺乏手段，降解可克服突变；ER-部分突变型对传统激素疗法不敏感，PROTAC 可有效清除配体结合域缺失变异受体；EGFR-突变异质性强、TKI 耐药普遍且激酶非依赖性生存信号无法被传统抑制剂解决，PROTAC 通过直接清除 EGFR 全长蛋白，可同时覆盖多类耐药突变并阻断非激酶依赖信号。 其次是 IRAK4、BCL6 等新兴靶点，各有至少 2 款在研药物。这些靶点传统方法难以成药：IRAK4 抑制易有全身免疫副作用，而 PROTAC 可望在特定细胞内选择性降解之；BCL6 是一种转录抑制因子（TF），缺乏可供小分子结合的深口袋。 图表 4 全球 PROTAC 临床管线主要靶点分布 (截至 2025 年 11 月) 来源：PROTACS，融中咨询 此外，还有诸多单一项目探索的靶点如STAT3、CDK2、MDM2等，也体现出PROTAC潜在适用范围的广泛性。值得注意的是，靶点选择开始讲究“逃逸机制”：即专挑那些肿瘤细胞高度依赖且通过冗余机制难以逃脱的节点进行降解。例如SMARCA2在SMARCA4缺失肿瘤中的“合成致死”作用，就使其成为PROTAC打击肿瘤的绝佳目标。 # - 平台技术 E3连接酶配体：经典PROTAC通常利用CRBN或VHL这两种E3连接酶配体来招募降解机制。这两种途径已被大部分临床前/临床分子采用，优势在于E3酶广泛表达、配体成熟（如来那度胺类似物、HIF-1α类似物）。然而，随着更多靶点出现，为拓展组织选择性和降解多样性，科研人员开始开发针对其他E3酶的配体。例如：基于IAP类E3连接酶的配体（如Bestatin类似物）被用于设计BCL-xL降解剂，以期避免VHL在血小板中缺乏表达导致的毒性；基于MDM2的配体（如Nutlin类小分子）用于设计p53激活剂型降解剂（2008年首个小分子PROTAC即采用MDM2配体降解AR)；针对DCAF16、KEAP1、RNF114 等新型E3的化学探针也在学术界涌现。这些拓展使得“降解工具箱”更加丰富，未来有望根据靶点和疾病需要定制最优的E3招募方案。 # 1.3.政策环境与投融资动态 # 1.3.1.政策梳理及发展方向 从2015年启动药品上市许可持有人（MAH）试点等改革突破，到近年围绕研发、保护、支付、可及性形成体系化政策矩阵，国内政策法规对创新药支持方向持续聚焦加速创新药从实验室到临床应用：研发端，通过临床试验审评时限压缩、MAH制度立法、全球同步研发通道等，破除创新周期壁垒；知识产权端，以专利期限补偿、试验数据保护、专利链接制度构建创新回报机制；支付与可及性端，从药品流通“两票制”改革、医保目录动态纳入、商保创新药目录创设到破除药占比限制、DRG/DIP特例单议，打通“最后一公里”。 此外，国内相关政策也聚焦“淘汰低价值创新”：通过强调“临床急需、差异化创新”、强化临床试验伦理与数据真实性监管、规范MAH主体责任，避免同质化研发与质量风险。 图表 5 2015-2025 年中国创新药相关法规/政策概览 法规/政策名称 时间 发布主体 主要内容 《支持创新药高质量发 展的若干措施》 2025年7月 国家医保局、国家 卫生健康委 支持医保数据用于创新药研发，创设商保创新药目录，对高值创新药给予“三除外”支持 《药品试验数据保护实 施办法（试行）》（征 求意见稿） 2025年3月 翻譯薬品 理局 创新药保护期6年，改良型新药3年；对境外已上市境内未上市药品、首仿药等也作出规定 《生物制品分段生产试 点工作方案》 2024年10月 国家药监局 对有特殊要求的创新药或临床急需药品，经国务院药品监督管理部门批准，可实行分段生产 《优化创新药临床试验 审评审批有关事项》 2024年7月 国家药监局 临床试验审评时限从60日压缩至30日，全球同步研发品种开通特殊通道 《全链条支持创新药发 展实施方案》 2024年7月 国务院 指出发展创新药关系医药产业发展，关系人民健康福祉……要调动各方面科技创新资源，强化新药创制基础研究，夯实我国创新药发展根基 《产业结构调整指导目录》国家发改委 2023年12月 国家发改委 “新药开发与产业化:拥有自主知识产权的创新药和改良型新药、儿童药、短缺药、罕见病用药……”为鼓励类项目 《药品经营和使用质量监督管理办法》 2023年9月 国家药品监督管理局 明确药品上市许可持有人(MAH)自行销售需取得药品经营许可证,仓库需配备现代物流设施 《药审中心加快创新药上市许可申请审评工作规范》 2023年3月 国家药品审评中心 明确提出鼓励研究和创制新药、儿童用药、罕见病用药创新研发进程,加快创新药品种审评审批速度 《以临床价值为导向的抗肿瘤药物临床研发指导原则》 2021年11月 国家药品审评中心 药物上市的根本目的是解决患者的需求;药物研发应以患者需求为核心,以临床价值为导向已经成为普遍共识;落实以临床价值为导向,以患者为核心的研发理念 《国民经济和社会发展第十四个五年规划和2035年远景目标纲要》 2021年3月 全国人大 提出把保障人民健康放在优先发展的战略位置,完善创新药物、疫苗、医疗器械等快速审评审批机制,加快临床急需和罕见病治疗药品、医疗器械审评审批 《基本医疗保险用药管理暂行办法》 2020年9月 国家医疗保障局 明确了医保目录将建立完善动态调整机制,有利于药品上市后尽快通过谈判方式纳入医保 《突破性治疗药物审评工作程序(试行)》《药品附条件批准上市申请审评审批工作程序(试行)》《药品上市许可优先审评审批工作程序(试行)》 2020年7月 国家药品监督管理局 为突破性药品、急需药品、紧缺型药品建立优先审评审批快速通道 《中华人民共和国药品管理法》(修订) 2019年12月 全国人民代表大会常务委员会 确立药品上市许可持有人(MAH)制度,允许研发机构独立持有上市许可 《关于鼓励药品创新实行优先审评审批的意见》 2017年12月 国家食品药品监管总局(现国家药监局) 明确创新药优先审评审批的程序和工作要求 《关于深化审评审批制度改革鼓励药品医疗器械创新的意见》 2017年10月 中共中央办公厅、国务院办公厅 建立60日临床试验默示许可制度,接受境外临床试验数据,鼓励创新 《战略性新兴产业重点产品和服务指导目录》 2017年1月 国家发改委 将治疗恶性肿瘤、自身免疫性疾病、神经系统疾病等难治性疾病以及用于紧急预防和治疗感染性疾病的抗体类药物等列入战略性新兴产业重点产品和服务指导目录 《关于在公立医疗机构药品采购中推行“两票制”的实施意见(试行)》 2016年12月 国务院医改办、国家卫生计生委等8部门 明确了“两票制”的定义、实施范围、票据管理要求、特殊情形处理等内容,是全国推行“两票制”的基础性政策依据。 《“健康中国2030”规划纲要》 2016年10月 中共中央、国务院 完善政产学研用协同创新体系,推动医药创新和转型升级,大力发展生物药、化学药新品种 《国家创新驱动发展战略纲要》 2016年5月 中共中央、国务院 研发创新药物、新型疫苗、先进医疗装备和生物治疗技术……发展精准医学,研发遗传基因和慢性病易感基因筛查技术,提高心脑血管疾病、恶性肿瘤、慢性呼吸性疾病、糖尿病等重大疾病的诊疗技术水平 《关于促进医药产业健康发展的指导意见》 2016年3月 国务院 加快有重大临床需求的创新药物和生物制品的开发,加快推进绿色智能药品生产技术,加强科学高效监管,以及促进产业国际化发展 全国人大常委会授权国务院开展药品上市许可持有人制度试点 2015年11月 全国人民代表大会常务委员会 在10个省(市)试点,允许研发机构、科研人员取得药品批准文号并承担质量责任 《关于改革药品医疗器械审评审批制度的意见》(国发〔2015〕44号) 2015年8月 国务院 首次提出药品上市许可持有人制度改革,开启药品管理制度改革 信息来源：政府各部门，融中研究整理 # 1.3.2.融资动态 # $\bullet$ 融资规模趋势 全球PROTAC创新药产业的投融资在过去十年呈现出“缓慢起步一爆发高峰一理性回调一稳健复苏”的周期特征：2016-2019年行业仍在早期验证阶段，事件数稳步增长但金额较小；2020-2021年在技术突破与资本抢跑下迎来巅峰， 融资事件与规模双双飙升；2022年后随全球资本收紧进入调整期，但行业基本盘稳固，融资逐步回暖；2024-2025年金额持续恢复至10亿美元量级，显示PROTAC作为下一代小分子药物技术已获得长期价值认可，资本关注点也从平台下注转向以临床数据与管线落地为核心的理性投资。 图表 6 2016-2025 年全球 PROTAC 药物领域融资事件及金额 (截至 2025.12.11) 来源：医药魔方，融中数据 2024年，全球整体融资规模有所增长：2024年主要融资事件11起，同比增加 $57.14\%$ ，已披露金额同比增加 $78.75\%$ 。截至2025年12月11日，2025年全球整体融资规模已披露金额达到10亿美元，已超过2024年全年。 # $\bullet$ 融资轮次分布 全球PROTAC创新药产业的融资轮体现出明显的周期与结构性特征：整体上，行业在2020-2021年达到投融资事件高峰，且融资轮次从早期A轮迅速扩展至B/C/D轮、IPO及并购，显示技术成熟度和企业扩张需求快速提升；2022年后整体事件数下降，但早期轮依旧占比最高，表明PROTAC行业仍处在以技术验证与管线孵化为核心的成长阶段；2023-2025年中后期轮次、IPO和并购活动重新出现，说明头部企业进入临床与商业化加速期，行业逐步从“早期研发 驱动”走向“后期临床和资本整合共存”的稳健发展阶段。 图表 7 2016-2025 年全球 PROTAC 药物领域融资事件轮次分布 (截至 2025.12.11) 来源：医药魔方，融中数据 截至2025年12月11日，2025年全球共发生10起融资事件：种子轮融资1起，Pre-A++轮融资1起，C+轮融资1起，上市后增发融资3起，战略投资4起。 图表 8 2025 年全球 PROTAC 药物领域融资事件轮次分布 (截至 2025.12.11) 来源：医药魔方，融中数据 # $\bullet$ 融资地区分布 全球PROTAC创新药产业融资的地区分布特点如下： 中国与美国始终是PROTAC融资最核心、最活跃的两大市场。2019-2025年间几乎贡献了全部主要事件，其中国内在2020-2021年迎来高峰（分别达11起、16起），显示出中国资本对PROTAC技术的快速追赶与集中投入；美国在2019-2020年同样处于高活跃期，但此后事件数下降并保持在低位，反映出美国市场更趋理性、聚焦头部企业。 与此同时，英国、韩国、日本、瑞典、瑞士、新加坡等国家虽有零星事件，但总体规模小、持续性弱，表明PROTAC技术的全球处散期，仍主要集中在中美两国主导的发展格局中。 图表 9 2019-2025 年全球 PROTAC 药物领域融资事件地区分布 (截至 2025.12.11) 中国 4 11 16 10 5 4 7 美国 3 10 4 -- 2 4 2 英国 -- 2 1 1 -- 1 1 韩国 -- 1 -- -- -- 2 -- 瑞典 1 -- -- -- -- -- -- 日本 -- 1 -- -- -- -- -- 瑞士 -- -- 1 -- -- -- -- 新加坡 -- -- 1 -- -- -- -- 2019 2020 2021 2022 2023 2024 2025 来源：医药魔方，融中数据 总体来看，PROTAC创新药产业呈现出中美双中心引领、其他国家点状跟进的地域特点，未来随着更多临床结果释放，国际化扩散可能进一步加速。 # 1.4.市场规模与竞争格局 # 1.4.1.市场规模 尽管在全球市场中尚无 PROTAC 药物获批上市，但已有超过 30 种 PROTAC 候选药物在全球进入临床阶段评估。2025 年 8 月 11 日，美国 FDA 正式受理口服 ER 降解剂 Vepdegestrant 的 NDA 申请，并授予 PDUFA 目标日期为 2026 年 6 月 5 日。这意味着 Vepdegestrant 有望成为全球首个上市的 PROTAC 药物。 由于对集中疗法的需求不断增长，尤其是在肿瘤学、神经退行性疾病和自身免疫性疾病领域，PROTAC市场提供了巨大的机遇。药物设计的进步以及多靶点PROTAC的开发正在扩大治疗潜力，而人工智能和系统的技术进步正在加速发明和优化过程。此外，个性化治疗的日益流行为基于PROTAC的完全治疗方案提供了可能性，可以根据性格受影响的人的情况进行定制，从而提高治疗效果。随着蛋白质降解机制的信息不断完善，市场将受益于针对多种疾病的新型PROTAC疗法，从而推动市场扩张。 2025年，全球PROTAC市场规模预计将达到5.0亿美元，2026年或增至6.2亿美元，到2035年将进一步增长至63.3亿美元，预计2026年至2035年复合年增长率为 $25.1\%$ 图表 10 2025-2035 年全球 PROTAC 药物市场规模变化趋势 (单位：十亿美元) 来源：Business Research Insights，融中咨询 与欧洲和亚太地区相比，北美由于先进且不断发展的医疗基础设施和研究活 动主导着PROTAC市场，份额超过 $50\%$ 。比如，PROTAC领域的开创者一美国Arvinas公司拥有全球最先进的PROTAC临床管线，包括针对雄激素受体的两款候选药物ARV-110和ARV-766，以及针对雌激素受体的ARV-471。 中国在 PROTAC 领域布局较早，并积极开展临床试验。百济神州 BTK PROTAC 已经进入临床 3 期、IRAK4 CDAC、EGFR CDAC 等也进入临床阶段。海创药业的 AR PROTAC、海思科的 EGFR PROTAC、开拓药业的 AR PROTAC、恒瑞医药的 AR PROTAC 等也积极开展临床研究。 # 1.4.2.竞争格局 # （一）管线竞争格局 # $\bullet$ 全球 全球管线进展最快的为Arvinas公司与辉瑞联合开发的ARV-471（药品名称Vepdegestrant），其已成为全球首个完成III期临床并申报上市的PROTAC。ARV-471靶向ER，用于ESR1突变的 $\mathrm{ER + / HER2 - }$ 晚期乳腺癌。此外，由BMS公司开发的CC-94676（药品名称BMS-986365），靶向AR，用于转移性去势抵抗性前列腺癌，是全球第二个进入III期临床的PROTAC，也是首个AR降解PROTAC的III期项目；由百济神州开发的BTK靶向降解剂（药品名称BGB-16673），用于经BTK抑制剂和BCL-2抑制剂治疗后复发/难治的慢性淋巴细胞白血病，是全球第三个进入III期临床的PROTAC，也是首个进入III期的BTK降解剂。 图表 11 全球管线进展排名前 20 款 PROTAC 药物 (截至 2025.11) 药品名称 公司 靶点 适应症 临床I期 临床II期 临床III期 NDA Vepdegestrant Arvinas; Pfizer ER 乳腺癌 BMS-986365 Celegene (BMS) AR 前列腺癌 Catadegbrutinib 百济神州 BTK 白血病 Bavdegalutamide Arvinas AR 前列腺癌 K'T-474 Kymera; Sanofi IRAK4 汗腺特应性皮炎 GT20029 开拓药业 AR 脱发、痤疮 HRS-1358 恒瑞医药 ER 乳腺癌 HRS-5041 恒瑞医药 AR 前列腺癌 HP518 海创药业 AR 前列腺癌 BGB-45035 百济神州 IRAK4 自身免疫性疾病 QLH12016 齐鲁制药 AR 前列腺癌 Luxdegalutamide Arvinas; Novartis AR 前列腺癌 CFT1946 C4 Therapeutics BRAF 实体瘤 BMS-986458 Bristol-Myers Squibb BCL6 淋巴瘤 DT2216 Dialectic Therapeutics Bcl-xl 实体瘤 HP568 海创药业 ER 乳腺癌 BRD4-CHAMP 瑞诺生物 BRD4 实体瘤、淋巴瘤 LT-002 领泰生物 IRAK4 汗腺特应性皮炎 TQB3201 正大天晴 AR 前列腺癌 CG001419 Cullgen Trk 实体瘤 来源：医药魔方，融中咨询 全球主要 PROTAC 研发企业临床管线分布，按项目数量可以看出，Arvinas、Kymera Therapeutics 分列全球前二，中国公司百济神州、恒瑞医药、海思科、正大天晴排名相对靠前，“其他”则包括了十余家仅有 1 个或 2 个临床项目的后起之秀。此外，大型药企通常通过合作加入（其项目计入合作方，如辉瑞与 Arvinas 的 ARV-471、赛诺菲与 Kymera Therapeutics 的 KT-474）。 图表 12 全球管线数量不低于 2 个的 PROTAC 研发企业 来源：医药魔方，融中咨询 # $\bullet$ 中国 中国管线进展最快的为济神州开发的BTK靶向降解剂（药品名称BGB-16673），是中国首个也是唯一一个进入III期临床的PROTAC。开拓药业开发的外用PROTAC药物GT20029，通过降解AR来治疗脱发和痤疮等皮肤疾病，是中国乃至全球首个进入临床的外用（局部给药）PROTAC，目前在中国处于II期临床。恒瑞医药开发的HRS-5041和HRS-1358，前者靶向AR用于前列腺癌，后者靶向ER用于乳腺癌，这两款分别已进入II期临床。 图表 13 中国管线进展排名前 20 款 PROTAC 药物 (截至 2025.11) 药品名称 公司 靶点 主要适应症 临床前 临床I期 临床II期 临床III期 Catadegbrutinib 百济神州 BKT 白血病 GT20029 开拓药业 AR 脱发、痤疮 HRS-1358 恒瑞医药 ER 乳腺癌 Bavdegalutamide 恒瑞医药 AR 前列腺癌 HP518 海创药业 AR 前列腺癌 BGB-45035 百济神州 IRAK4 自身免疫性疾病 QLH12016 齐鲁制药 AR 前列腺癌 HP568 海创药业 ER 乳腺癌 LT-002 领泰生物 IRAK4 汗腺特应性皮炎 TQB3201 正大天晴 AR 前列腺癌 IV-3 中国药科大学 EGFR 非小细胞肺癌 HSK29116 海思科 BTK B细胞淋巴瘤 HSK40118 海思科 EGFR 非小细胞肺癌 HZ-Q1070 和正医药 BTK B细胞淋巴瘤 HJ-002-03 和径医药 EGFR 非小细胞肺癌 BG-60366 百济神州 EGFR 非小细胞肺癌 HDM2006 华东医药 HPK1 实体瘤 AH-001 安宏生医 AR 脱发 TQB3019 正大天晴 BTK 血癌 HSK47977 海思科 BCL6 B细胞淋巴瘤 来源：医药魔方，融中咨询 中国主要PROTAC研发企业临床管线分布，按项目数量可以看出，百济神州、恒瑞医药、海思科、正大天晴并列第一，各有3个临床项目；海创药业和径药业并列第二，各有2个临床项目；“其他”则包括了7家仅有1个临床项目的后起之秀，比如开拓药业、齐鲁制药、领泰生物等。 图表 14 中国管线数量不低于 1 个的 PROTAC 研发企业 来源：医药魔方，融中咨询 # （二）靶点竞争格局 # AR AR是酮和二睾酮和的类醇受体转录因子，在前列腺癌，尤其是去势抵抗性前列腺癌中发挥着关键作用。尽管AR是转录因子（传统上认为难成药），但因其具备配体结合域（LBD），可被小分子药物靶向。这些挑战推动了PROTAC降解剂的发展，通过直接降解整个AR蛋白（包括DBD和NTD），彻底瘫痪其功能。 2025年1月，BMS启动了BMS-986365用于治疗mCRPC的首个3期临床试验，这也是首款进入三期临床的AR的PROTAC药物。 图表 15 AR PROTAC 全球临床阶段竞争格局 药品名称 研发机构 主要适应症 研发阶段 BMS-986365 Celegene(BMS) 去势抵抗前列腺癌 III期临床 Bavdegalutamide Arvinas 去势抵抗前列腺癌 II期临床 GT20029 开拓药业 雄激素性脱发；痤疮 II期临床 HRS-5041 恒瑞医药 前列腺癌 II期临床 HP518 海创药业 去势抵抗前列腺癌 I/II期临床 Luxdegalutamide Novartis; Arvinas 去势抵抗前列腺癌 I/II期临床 Gridegalutamide Celegene(BMS) 去势抵抗前列腺癌 I期临床 AC0176 Accutar Biotechnology 去势抵抗前列腺癌 I期临床 AH-001 安宏生医 雄激素性脱发 I期临床 来源：医药魔方，融中咨询 # $\bullet$ ER ER是核受体超家族的转录因子，在雌激素信号传导和多种生理病理过程中发挥核心作用，尤其在ER阳性乳腺癌中是关键的驱动因素和治疗靶点。为解决耐药问题，ER PROTAC降解剂成为热点，利用PROTAC技术同时结合ER和E3泛素连接酶，彻底降解ER蛋白（包括ESR1突变体），而非仅抑制其功能，为患者带来更长生存获益。 Vepdegestrant（ARV-471）由Arvinas和辉瑞公司合作开发，用于治疗 $\mathrm{ER} + / \mathrm{HER2}$ -局部晚期或转移性乳腺癌患者。2025年初，ARV-471的III期临床试验中取得积极结果。2025年6月6日，Vepdegestrant正式递交至美国FDA；2025年8月11日，FDA正式受理该NDA申请，并授予PDUFA目标日期为2026年6月5日。 图表 16 ER PROTAC 全球临床阶段竞争格局 药品名称 研发机构 主要适应症 研发阶段 vepdegestrant Pfizer;Arvinas HR 阳性乳腺癌 III期临床 HRS-1358 恒瑞医药 乳腺癌 I/II期临床 HP568 海创药业 HR 阳性乳腺癌 I/II期临床 AC0682 Accutar Biotechnology HR 阳性乳腺癌 I 期临床 来源：医药魔方，融中咨询 # BTK BTK是非受体酪氨酸激酶，在B细胞抗原受体（BCR）信号转导中起核心作用。当BCR被激活后，信号通过下游级联反应促进B细胞增殖、分化和存活。在B细胞恶性肿瘤（如慢性淋巴细胞白血病CLL、套细胞淋巴瘤MCL）中，这一通路持续活化，驱动肿瘤生长。 Catadegbrutinib是由百济神州开发的BTK PROTAC。2025年2月，公司启动了Catadegbrutinib用于治疗BTK和BCL-2经治CLL的3期研究，这也是首款进入临床3期的BTK PROTAC产品管线。 图表 17 BTK PROTAC 全球临床阶段竞争格局 药品名称 研发机构 主要适应症 研发阶段 Catadegbrutinib 百济神州 慢性淋巴细胞白血病 III期临床 NX-2127 Nurix Therapeutics B细胞淋巴瘤 I期临床 bexobrutideg Nurix Therapeutics B细胞淋巴瘤 I期临床 UBX-303 Ubix Therapeutics B细胞淋巴瘤 I期临床 HSK29116 海思科 B细胞淋巴瘤 I期临床 HZ-Q1070 和正医药 B细胞淋巴瘤 I期临床 来源：医药魔方，融中咨询 # EGFR EGFR是一种高度易突变蛋白，并且EGFR的突变与肿瘤疾病进展相关。EGFR常见的突变位点位于19外显子上E19del突变，以及21外显子上L858R突变，占据EGFR突变阳性肺腺癌患者的 $80\%$ 至 $85\%$ 以上。EGFR的小分子抑制剂也广泛应用于临床，包括一代EGFR的吉非替尼、厄洛替尼和埃克替尼，二代的阿法替尼、达克替尼，以及三代的奥希替尼、阿美替尼、伏美替尼和贝福替尼。第一代和第二代EGFR抑制剂会产生EGFR T790M耐药突变，第三代EGFR抑制剂可能会引起C797S等突变；EGFR PROTAC药物在设计上则针对广泛的突变型EGFR蛋白进行抑制，而不影响野生型EGFR蛋白。 BGB-60366由百济神州开发，用于治疗非小细胞肺癌的1期正在研究中。BGB60366针对EGFR更广泛的多种突变形式进行降解，同时对野生型EGFR的蛋白无影响。BGB-60366在临床前的肿瘤模型中，不仅显示出对奥希替尼耐药性L858R/C797S突变肿瘤的抑制效果，而且在联用奥希替尼用于外显子19缺失突变的也显示出抑制效果。因此预计BGB-60366在单药和联用方面都具有开发潜力。 图表 18 EGFR PROTAC 全球临床阶段竞争格局 药品名称 研发机构 主要适应症 研发阶段 BG-60366 百济神州 非小细胞肺癌 I期临床 HJ-002-03 和径医药 非小细胞肺癌 I期临床 HSK40118 海思科 非小细胞肺癌 I期临床 CFT8919 C4 Therapeutics; 贝达药业 非小细胞肺癌 I期临床 来源：医药魔方，融中咨询 # 1.5.BD交易 从2020年到2025年，PROTAC赛道的BD交易规模显著上升，涉及Sanofi、Pfizer、Eli Lilly、Bayer、Roche、Novartis等大型药企。 图表 19 PROTAC 赛道全球 BD 交易事件 交易时间 转让方 受让方 总金额 (百万美元) 首付款 (百万美元) 2025-02-18 多域生物 Photys Therapeutics — — 2024-08-01 Bridgene Biosciences Galapagos 159.00 2024-07-01 Ubix Therapeutics Yuhan 108.60 3.60 2024-04-11 Arvinas Novartis 1,160.00 150.00 2023-09-26 Beactica Therapeutics National Center for Advancing Translational Sciences — — 2023-09-11 Dong-A ST inno.N — — 2023-05-30 C4 Therapeutics 贝达药业 392.00 10.00 2023-04-19 Hebrew University Genoscience Pharma — — 2023-03-20 Nurix Therapeutics Gilead Sciences 445.00 20.00 2023-01-18 Isogenica Arvinas — — 2022-12-22 陕西科技大学 盘龙药业 — — 2022-10-28 PhoreMost Arvinas — — 2022-08-18 济煜医药 Genentech 650.00 60.00 2022-06-10 和正医药 海正药业 — — 2022-05-20 Endotarget 祥根生物 — — 2022-05-13 成都先导 Arclight — — 2022-05-10 英矽智能 奕拓医药 — — 2022-04-14 Ubix Therapeutics SK Biopharma — — 2021-12-24 新樾生物 礼达先导 — — 2021-11-29 优博生物 同宜医药 — — 2021-08-09 英矽智能 Arvinas — — 2021-07-22 Arvinas Pfizer 2,400.00 650.00 2021-04-26 Evotec Bristol-Myers Squibb — — 2021-02-28 成都先导 UPPTHERA — — 2020-12-22 Nxera Pharma Captor Therapeutics — — 2020-12-07 Voronoi JW Pharmaceutical — — 2020-12-04 美迪西 盛世泰科 — — 2020-11-12 上海科技大学 标新生物 140.85 — 2020-10-08 University of Dundee Almirall — — 2020-10-08 University of Tokyo Eisai — — 2020-08-24 中国科学院上海有机化学研究所 丽珠医药 — — 2020-03-23 Ubix Therapeutics NeolimmuneTech — — 2020-01-09 Nurix Therapeutics Sanofi 2,577.00 55.00 来源：医药魔方，融中咨询 # 1.6. 产业链图谱 从实体领域来看，上游是原材料及设备供应环节，包括原料药及试剂、医药中间体、制药设备等；中游是药物研发与生产环节，包含基础科研机构、创新药研发生产商；下游是连接创新药生产商和消费群体的桥梁，包括医药经销商、医院等医疗机构、零售药房、电商平台等。 图表 20 PROTAC 药物产业图谱 来源：融中咨询 从服务领域来看，CXO服务于PROTAC药物整体产业链，包括临床前CRO（合同研究组织）、临床CRO以及CDMO（合同研发与生产组织）。此外，仓储运输，包括冷链及物流、国际贸易网络，则进一步增强PROTAC药物下游相关配套产业的活力。 # 2.行业深入分析 # 2.1.乳腺癌 # 2.1.1.概况 乳腺癌是全球及中国最常见的癌症之一，2020年全球乳腺癌发病人数已达226万例。在人口老龄化等因素的推动下，乳腺癌发病人数每年持续上升。乳腺癌主要影响50岁左右的女性，起源于乳腺组织。典型的早期症状包括乳房肿块、乳房形态改变、皮肤凹陷、乳头溢液、乳头新发内陷，或局部皮肤发红或脱屑。 # 2.1.2.发病人数 2020年至2024年，全球乳腺癌发病人数从226.14万例增长至240.80万例，复合年增长率为 $1.8\%$ 。预计到2030年，发病人数将达262.85万例，2024年至2030年的复合年增长率为 $1.3\%$ 。 图表 21 2020 年至 2030 年全球乳腺癌发病人数 (万人) 来源：君赛生物招股说明书，融中咨询 2024年，中国乳腺癌发病人数达37.27万例，预计到2030年将增至39.72 万例，复合年增长率为 $1.1\%$ 。预计到2035年，发病人数预计将达40.77万例，2030年至2035年期间的复合年增长率为 $0.5\%$ 。 图表 22 2020 年至 2030 年中国乳腺癌发病人数 (万人) 来源：君赛生物招股说明书，融中咨询 # 2.1.3.药物治疗方案及PROTAC的应用优势 根据激素受体（ER及/或孕激素受体PR）与HER2的表达水平，乳腺癌可划分为四大分子亚型：Luminal A型（ER及/或PR阳性、HER2阴性、Ki-67低表达）、Luminal B型（ER及/或PR阳性、HER2阳性或阴性、Ki-67高表达）、HER2过表达型（ER与PR均阴性、HER2阳性），以及三阴性乳腺癌（ER、PR与HER2均为阴性「TNBC」），各亚型皆具独特的预后特征与治疗方案。 从流行病学角度看，大约 $80\%$ 的乳腺癌患者的肿瘤依赖于 $\mathrm{ER}+$ 这一触发因素来维持其生长和生存。目前，临床上已有多种用于针对ER活性的抗乳腺癌药物，包括芳香化酶抑制剂、选择性ER调节剂（如他莫西芬）、选择性ER降解剂（如氟维司群）以及新型口服ER降解剂等。 从机制而言，他莫昔芬与ER的AF2结构域结合从而抑制基因转录，而AF1结构域介导的基因转录仍可能发生，因此他莫昔芬只能部分阻断ER的信号。氟维司群通过与ER竞争性结合，同时阻断了AF1与AF2结构域的功能，更好地 抑制ER的基因转录能力；同时氟维斯群使ER的构象变得不稳定，最终导致ER被非特异性降解，ER蛋白降解率为 $40\% -50\%$ PROTAC的独特机制则可更彻底地阻断ER途径，通过给ER打上泛素标签，诱导ER被泛素-蛋白酶体系统特异性地降解，临床数据显示靶向ER的PROTAC药物可降低患者ER蛋白的平均降解率达 $71\%$ 。最近的研究发现，通过口服可以降低ER水平的PROTAC有助于有效治疗更多的 $\mathrm{ER + }$ 乳腺癌患者。 # 2.1.4.企业展示 # 恒瑞医药 HRS-1358由恒瑞医药研发，HRS-1358单药用于治疗局部晚期/转移性乳腺癌的II期临床(NCT05628870)正在研究中；另外HRS-1358联用HRS-6209(CDK4)用于晚期实体瘤的临床I/Ⅲ期中 # 海创药业 HP568由海创药业研发，HP568单药用于HR阳性乳腺癌的I/II期研究在2025年1月完成首例受试者入组，目前正在研究中。 # 2.2. 前列腺癌 # 2.2.1.概况 前列腺癌是发生在前列腺的上皮性恶性肿瘤，是男性泌尿生殖系统最常见的恶性肿瘤，主要影响65岁以上的男性。前列腺癌通常进展缓慢，早期往往无症状或表现为类似良性前列腺增生的症状，因此早期诊断对于有效治疗至关重要。然而，随着疾病进展，可能发生转移，使预后显著恶化，对患者的生活质量造成重大负担。因此，早期发现及干预对于减缓疾病进展及改善预后十分重要。 # 2.2.2.发病人数 2020年至2024年，全球前列腺癌发病人数从141.13万例增长至156.57万例，复合年增长率为 $2.6\%$ 。预计到2030年，发病人数将达176.61万例，2024年至2030年的复合年增长率为 $2.0\%$ 。 图表 23 2020 年至 2030 年全球前列腺癌发病人数 (万人) 来源：蓝纳成招股说明书，融中咨询 2020年至2024年，中国前列腺癌发病人数从12.46万例增长至14.33万例，复合年增长率为 $3.6\%$ 。预计到2030年，发病人数将达16.53万例，2024年至2030年的复合年增长率为 $2.4\%$ 。 图表 24 2020 年至 2030 年中国前列腺癌发病人数 (万人) 来源：蓝纳成生物招股说明书，融中咨询 # 2.1.3.药物治疗方案及PROTAC的应用优势 作为一种激素依赖性肿瘤，转移性前列腺癌的早期系统治疗方案以雄激素剥夺疗法（ADT）联合ARPI为基础，并且多西他赛的用量正在逐步增加。然而，随着疾病进展，患者最终可能会发展为去势抵抗状态。当前获批用于转移性去势抵抗性前列腺癌（mCRPC）的治疗手段逐步多样，涵盖ARPI类药物、作用于微管结构的紫杉烷类化疗药物、基于放射性核素的靶向治疗（如镭-223及177Lu-PSMA-617），以及为携带同源重组修复缺陷（HRD）患者提供显著生存获益的PARP抑制剂。尽管如此，现阶段mCRPC患者的中位总生存期仍低于5年，这一严峻现实充分表明该领域亟待开发创新性的治疗策略。 AR通路在前列腺癌生物学中依然至关重要，支持细胞存活、增殖和耐药性。虽然ADT和ARPI可以提高转移性前列腺癌的生存率，但耐药性的产生机制多种多样，通常都集中在AR信号通路增强上，包括配体生物合成增强、AR扩增、AR剪接和AR激活突变，以及AR非依赖性机制。靶向持续性AR信号传导仍然是治疗的重点；由于抗肿瘤活性有限，交叉耐药性限制了目前可用的靶向配体结合域（LBD）的ARPI。未来的治疗策略需要更优的化合物、用于检测AR-SV的预测性生物标志物（例如循环肿瘤细胞蛋白表达），以及针对共存耐药途径（例如PI3K/Akt/mTOR）、表观遗传学改变和疾病异质性）的合理组合。 PROTAC的独特机制为通过E3泛素连接酶靶向可降解野生型和突变型AR，对AR突变的mCRPC具有抗肿瘤活性，临床数据显示PSA下降 $50\%$ ： $46\%$ ，PSA下降 $30\%$ ： $58\%$ 。此外，在ARPI联合紫杉醇治疗后，PROTAC也表现出PSA应答，放射学无进展生存为6.3个月（PSA50为 $50\%$ ）。不良事件（AE）包括QTc延长（ $47\%$ ， $9\%$ 为3级），可通过降低剂量进行控制。 # 2.1.4.企业展示 # $\bullet$ 开拓药业 HRS-5041由恒瑞医药研发，用于瀕腺癌，目前HRS-5041联用HRS-2189（KAT6）用于治疗前列腺癌的临床2期试验（NCT05942001）正在研究中；另外一项HRS-5041联用多种抗肿瘤治疗前列腺癌的临床1/2期试验 (NCT06568094) 正在研究中。 # 海创药业 HP518由海创药业研发，用于治疗转移性去势抵抗性前列腺癌（mCRPC），其临床I期数据（NCT05252364）在2024年ASCO会议公布；截至2024年1月数据，共入组22例患者（ $25\mathrm{mg}-500\mathrm{mg}$ 剂量，每天1次）。总体而言，HP518耐受性良好，未观察到剂量限制性毒性（DLT）。有3名患者有PSA50反应，2名患者根据RECIST标准确认了部分缓解。此外，2023年12月，HP518治疗mCRPC的I/II期临床试验完成首例受试者入组，目前正在研究中。 # 齐鲁制药 QLH12016由齐鲁制药研发，用于治疗转移性去势抵抗性前列腺癌(mCRPC)，截至2025年2月14日数据，共36例患者入组并接受 $100\sim 1200\mathrm{mg}$ QD剂量的QLH12016治疗，研究中未观察到DLT事件，疗法突破LBD状态限制，各剂量组均显活性。QLH12016治疗mCRPC的Ib/II期临床研究已启动临床试验，目前正在研究中。 # 2.3. 血液恶性肿瘤 # 2.2.1.概况 近年来，全球范围内血液肿瘤的发病率呈上升趋势。根据国际癌症研究机构（IARC）的数据，淋巴瘤已成为全球发病率增速最快的恶性肿瘤之一。在中国，血液肿瘤的年龄标准化发病率约为6-7/10万，每年新增发病人数递增。 血液恶性肿瘤（HM）是来源于造血组织（如骨髓或免疫系统细胞）的癌症，由造血干细胞（HSC）的异常分化引起，而造血干细胞负责通过髓系和淋巴系生成所有血细胞类型。 血液癌症领域包含三种具有不同治疗需求和增长轨迹的类型，即淋巴瘤、骨髓瘤及白血病。淋巴瘤是淋巴系统癌症，霍奇金淋巴瘤的特征在于存在稀有的霍奇金和里德一斯特恩伯格（HRS）细胞，该等细胞来源于免疫球蛋白基因突变的Epstein-Barr病毒阳性B细胞；多发性骨髓瘤是B细胞癌症，表现为突变浆细胞的失控增殖，由基因突变（如KRAS、NRAS、BRAF和FAM46C突变）引发， 导致异常增生和骨髓损伤；白血病是指未成熟血细胞急性快速生长的血癌，慢性白血病进展较缓慢，慢性髓系白血病（CML）影响干细胞向髓系细胞分化，而慢性淋巴细胞白血病（CLL）则影响B淋巴细胞或T淋巴细胞。 # 2.2.2.发病人数 2020年至2024年，全球血液恶性肿瘤发病人数从510万例增长至560万例，复合年增长率为 $1.8\%$ 。预计到2030年，发病人数将达630万例，2025年至2030年的复合年增长率为 $1.7\%$ 。2024年，中国血液恶性肿瘤发病人数为100万例，预计到2030年，发病人数将达110万例，2025年至2030年的复合年增长率为 $1.5\%$ 。 图表 25 2020 年至 2030 年全球及中国血液恶性肿瘤发病人数 (百万人) 来源：麓鹏制药招股说明书，融中咨询 非霍奇金淋巴瘤（NHL）是血液恶性肿瘤中最重要的一大类别了涵起源于淋巴细胞的异质性癌症，而淋巴细胞是免疫系统中至关重要的一类白细胞。2024年，全球非霍奇金淋巴瘤患病病例为260万例，预计到2030年将达到280万例。在中国，2024年非霍奇金淋巴瘤患病病例为50万例，预计到2030年将达到60万例。 慢性淋巴细胞白血病（CLL）/小淋巴细胞淋巴癌（SLL）是发病率最高的成人白血病之一，其发病机制是B细胞受体信号传导异常，促进恶性B细胞在淋巴组织中存活和增殖。中国CLL/SLL的发病率已由2019年的约2.87万人增至2024年的3.58万人，患者中位总生存期长达十年。 # 2.1.3.BTK抑制剂治疗方案及PROTAC的应用优势 过去数十年间，血癌疗法发生了革命性转变，从一般化疗转变为专门靶向癌细胞的精准疗法。20世纪末，血癌疗法主要依赖细胞毒性化疗和造血干细胞移植（HSCT）。化疗可快速杀死分裂细胞，使其对多数血癌有效，但其亦可导致严重副作用，因为化疗也会影响健康细胞。HSCT有治愈部分患者的潜力，但其应用受限于严重的并发症，如移植物抗宿主病（GVHD），供体细胞会攻击患者身体，且并非所有患者都能达到其严格的资格标准。 近年来，研究人员对BCR信号通路和细胞凋亡调控的认识不断进步，推动了靶向BTK和Bcl-2方面的重大进展。其中，BTK抑制剂阻断BCR信号通路以产生抗肿瘤效果，洛布替尼等新一代抑制剂通过结构优化提供更高的安全性和持续疗效。这些靶向疗法开启了血液恶性肿瘤精准医疗的新时期，其特点是分子分型驱动个性化疗法、生存期大幅提高——证实晚期患者中位总生存期增加了两至三倍——安全性提高，使老年和脆弱患者也可以接受治疗。 尽管取得进展，血液恶性肿瘤仍具有高度异质性，为不同亚型的精准治疗带来挑战。侵袭性疾病亚群的高复发率、耐药性和不良预后凸显了长期未得到满足的临床需求。归根结底，BTK抑制剂等靶向药物的持续创新仍是克服疾病复杂性、耐药性和治疗机会不平等的关键。此外，BTK抑制剂治疗可能导致获得性耐药突变，尤其是BTK的C481S突变，会使得共价抑制剂的治疗效果降低，急需开发针对BTK抑制剂耐药的疗法。 PROTAC 的独特机制为通过泛素-蛋白酶体系统彻底降解 BTK 蛋白，消除包括支架功能在内的所有信号传导，同时单个降解剂分子可循环降解多个 BTK 分子，具有催化活性高的特点，理论上可用更低剂量达到持续疗效。早期 PROTAC 靶向 BTK 的药物临床显示可耐受的安全性特征，未见脱靶毒性信号。 # 2.1.4.企业展示 # $\bullet$ 百济神州 BGB-16673是由百济神州开发的BTK PROTAC。2025年2月，公司启动了BGB16673用于治疗BTK和BCL-2经治CLL的III期研究，这也是首款进入临床III期的BTK PROTAC产品管线。2024年11月，公司在ASH2024年会上公布了BGB-16673治疗CLL的1期数据，该项CaDAnCe-101研究结果显示，49例经治CLL患者接受治疗后，ORR为 $78\%$ （38/49），其中 $200\mathrm{mg}$ 组的ORR为 $94\%$ ；3级及以上TEAE发生率为 $57\%$ ，没有发生与治疗相关的死亡。其中3级及以上中性粒细胞减少发生率为 $10\%$ ，低于礼来的非共价BTK管线pirtobrutinib的 $31.5\%$ ，因此BGB-16673在安全性方面具有优势。 # $\bullet$ 海思科 HSK29116是海思科研发的BTK PROTAC，用于治疗复发难治B细胞淋巴瘤，目前全球临床I期研究正在进行。 # $\bullet$ 和正医药 HZ-Q1070是和正医药研发的BTK PROTAC，用于治疗血液瘤及自身免疫性疾病，目前处于临床1期阶段。2025年1月，强生与和正医药/上海药物所宣布签订全球许可协议，开发best-in-classBTK降解剂，共同推进BTK PROTAC的研究。 # 3. 未来发展趋势 # 3.1.智能化、可控化PROTAC成为长期方向 未来 PROTAC 的技术演进将进入“精准调控”时代，通过光控、可逆、细胞特异性等机制实现更高水平的安全性与选择性。光控 PROTAC 可利用光信号实现空间和时间维度的精细开启与关闭，可逆性 PROTAC 则通过可控结合与释放构建更宽的治疗窗口，而组织或细胞特异性 PROTAC 能让药物仅在目标区域发挥作用，显著降低系统性毒性。同时，AI 驱动的分子设计将进一步加速降解剂结构优化，使 PROTAC 从普适性工具向“智能化药物系统”演进。这些创新路径将共同推动下一代 PROTAC 向更安全、更可控、更个性化的方向发展。 # 3.2.开发针对其他E3酶配体的新型平台 随着更多靶点出现，为拓展组织选择性和降解多样性，科研人员开始开发针对其他E3酶的配体。例如：基于IAP类E3连接酶的配体（如Bestatin类似物）被用于设计BCL-xL降解剂，以期避免VHL在血小板中缺乏表达导致的毒性；基于MDM2的配体（如Nutlin类小分子）用于设计p53激活剂型降解剂（2008年首个小分子PROTAC即采用MDM2配体降解AR）；针对DCAF16、KEAP1、RNF114等新型E3的化学探针也在学术界涌现。这些拓展使得“降解工具箱”更加丰富，未来有望根据靶点和疾病需要定制最优的E3招募方案。另外值得关注的是组织或细胞类型特异E3：例如最近有研究利用肝脏高表达的ASGPR受体，实现仅在肝细胞中诱导降解特定蛋白的“LyTAC”策略。 # 3.3. 一端分子胶水、一端PROTAC 除了传统的双功能 PROTAC，小分子诱导蛋白降解还可以通过“分子胶水”机制实现。分子胶水指单一小分子同时结合E3酶和底物蛋白界面，诱导两者相互作用并促进底物泛素化降解。分子胶水与 PROTAC各有优劣：前者分子量小、结构简单，易于优化药代和口服吸收，但可靶靶点通常需要偶然发现、难以理性设计；后者设计路径明确、适用面广，但分子较大、细胞通透性和稳定性相对偏 弱。越来越多证据表明，两种策略相辅相成而非相互替代，“PROTAC研发路径清晰，分子胶成药性更佳”。未来这两条路径可能融合，出现例如“异二聚小分子”（一端胶水、一端PROTAC）的创新设计，使难降解靶点药物化成为可能。 # 3.4.适应症从肿瘤向多病种拓展 随着机制验证逐步深入和药物性质不断优化，PROTAC正从传统的肿瘤领域加速向更广泛的疾病版图扩张。未来，无论是免疫与炎症类疾病、代谢与纤维化疾病，还是阿尔茨海默病、帕金森病等中枢神经系统疾病，PROTAC都具有通过精准降解致病蛋白实现更高治疗选择性的潜力。同时，利用宿主E3降解病毒蛋白的策略，也让PROTAC在抗病毒领域展现出独特价值。随着口服化、小分子化及BBB穿透能力的持续提升，PROTAC的适应症空间将从“肿瘤主导”走向“多领域并行”的新增长阶段。 # 4. 风险与挑战 尽管 PROTAC 已成为小分子创新的重要方向，但技术本身仍面临多重风险与调整压力，包括分子量大、药代性质不佳导致口服性和体内分布受限；靶点依赖 E3 连接酶而产生的“E3 限制性”问题，使得某些组织难以实现有效降解；过度降解或脱靶降解可能带来新的安全性风险；临床上仍需验证长期使用的可控性、可逆性以及是否存在耐药机制。同时，资本层面也经历从抢跑期向理性期的回调，企业需从“平台堆砌”转向“临床验证与差异化管线”驱动。 PROTAC药物在开发中也遇到一些挑战。例如Vepdegestrant的III期结果“几家欢喜几家忧”，在总体人群未达预期，使得Arvinas和Pfizer调整了开发策略，取消了原计划的两个一线/二线组合疗法的III期试验，转而聚焦在单药二线审批上。同时，C4 Therapeutics在2023年出于资源考量终止了部分进展不理想的项目（如一款BRAF降解剂），集中资金支持更有前景的项目如IKZF和BRAF^V600E降解剂。这些事件表明，PROTAC虽前景光明但非“万能药”，在不同靶点和适应症上疗效可能差异，需要大量临床验证来筛选胜出的机制和适应症。此外，药代动力学、组织分布、降解选择性等方面的难题，也在临床阶段逐步暴露并促使研发团队优化分子设计。例如部分早期PROTAC分子存在高分子量、药物动力学欠赚的第一代分子正通过优化连接子和结构裁剪来提高药物样性。