药明康德：靶向蛋白质降解剂的新兴药物发现策略白皮书_12页_598kb

靶向蛋白降解（TPD）与PROTAC的总结

靶向蛋白降解（TPD）是一种新兴的药物发现策略，旨在通过非传统小分子方法降解难以成药的靶点。PROTAC（Proteolysis-Targeting Chimera）是TPD的代表性分子类型，能特异性结合靶蛋白（POI）和E3泛素连接酶，通过泛素-蛋白酶体系统（UPS）诱导靶蛋白降解。这扩展了传统小分子药物的靶点范围，有效降解那些活性位点难以干预的致病蛋白。

PROTAC的研发涉及靶点验证、化合物优化、体外和体内测试等步骤。其机制包括形成靶-E3二元复合物，并通过连接子连接POI配体和E3配体。挑战包括连接子设计、避免“钩子效应”、分子量增加导致的透膜性和溶解度问题，可能导致脱靶效应和药代动力学优化难度。

尽管有20多个PROTAC项目处于临床阶段，涵盖癌症、免疫等适应症，但研发过程复杂。筛选技术如DEL（DNA编码化合物库）和OBOC（单珠单化合物库）可用于发现配体和PROTAC分子。药代动力学优化强调高溶解性和口服生物利用度，可通过制剂技术如纳米研磨和固体分散体实现。

总体而言，TPD，特别是PROTAC，为药物发现带来新机遇，但需克服技术挑战以实现广泛应用。该领域的进展加速了新疗法开发，潜力巨大但前景依赖精准优化。

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